Mol Cancer：中山大學(xué)李寧寧/姜友恒/王濤合作揭示結(jié)直腸轉(zhuǎn)移新機(jī)制，帶來治療新靶點(diǎn)

編輯丨王多魚

排版丨水成文

轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因。然而，腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中，如何擺脫對(duì)原發(fā)微環(huán)境的依賴、獲得信號(hào)自主性，仍然是一個(gè)懸而未決的問題。

近日，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院托馬斯·林達(dá)爾諾獎(jiǎng)實(shí)驗(yàn)室李寧寧、姜友恒、王濤課題組在國際著名期刊Molecular Cancer發(fā)表了題為：A paracrine-to-autocrine shunt of GREM1fuels colorectal cancermetastasis viaACVR1C的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，來源于間質(zhì)的GREM1可通過與腫瘤上皮細(xì)胞中的新受體ACVR1C結(jié)合，特異性激活 SMAD2/3 信號(hào)軸，誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），并同時(shí)促進(jìn)內(nèi)源性 GREM1 轉(zhuǎn)錄，從而形成自我維持的正反饋?zhàn)苑置诨芈贰Ｔ摶芈肥鼓[瘤細(xì)胞獲得信號(hào)自主性并驅(qū)動(dòng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)自主設(shè)計(jì)的多肽可有效阻斷 GREM1 與 ACVR1C 的結(jié)合，并顯著抑制結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了腫瘤在轉(zhuǎn)移過程中由旁分泌依賴向信號(hào)自主轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵機(jī)制，也為靶向腫瘤轉(zhuǎn)移提供了潛在干預(yù)新靶點(diǎn)。

腫瘤上皮細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）中多種成分之間復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的相互作用，被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及表型可塑性的核心機(jī)制。而當(dāng)腫瘤細(xì)胞播散至遠(yuǎn)處器官時(shí)，它們便失去來自局部微環(huán)境的持續(xù)支持。正如 Weinberg 等提出的“生長信號(hào)自給自足”這一經(jīng)典癌癥標(biāo)志中所描述的，腫瘤細(xì)胞自主維持其增殖與存活信號(hào)的能力已得到廣泛研究；但轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞能否在缺乏外源信號(hào)的條件下對(duì)驅(qū)動(dòng)其遷移能力的信號(hào)實(shí)現(xiàn)自主調(diào)控，仍有待闡明。

近年來，一類癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）因其能通過旁分泌 GREM1 推動(dòng)結(jié)直腸癌進(jìn)展而備受關(guān)注。有趣的是，GREM1 表達(dá)并不局限于間質(zhì)，包括該團(tuán)隊(duì)的研究在內(nèi)的多項(xiàng)研究表明，在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中調(diào)節(jié) GREM1 表達(dá)會(huì)影響細(xì)胞遷移和與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。然而，腫瘤細(xì)胞是否能“劫持”旁分泌的 GREM1，并轉(zhuǎn)化為內(nèi)源性、自我維持的信號(hào)回路，從而獲得真正的信號(hào)自主性，并驅(qū)動(dòng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，仍是一個(gè)尚未解決的關(guān)鍵問題。

研究團(tuán)隊(duì)通過臨床樣本 IHC 和單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顯著的時(shí)空轉(zhuǎn)換現(xiàn)象：在結(jié)直腸癌
早期階段，GREM1 局限于基質(zhì)細(xì)胞；但在晚期轉(zhuǎn)移階段，腫瘤上皮細(xì)胞異位高表達(dá) GREM1。提示 GREM1 在腫瘤進(jìn)展過程中發(fā)生了從“基質(zhì)分泌”到“上皮異位表達(dá)”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變，且這種轉(zhuǎn)變與患者的極差預(yù)后顯著相關(guān)。通過質(zhì)譜分析，該團(tuán)隊(duì)鑒定出 ACVR1C（ALK7）是 GREM1 在腫瘤細(xì)胞上的新型特異性受體。且 MST 顯示，GREM1 與 ACVR1C 的親和力 67.7nM 是其經(jīng)典配體 Activin B 的 12 倍以上，證明 GREM1 是 ACVR1C 的優(yōu)勢配體。

雖然傳統(tǒng)上 GREM1 被歸類為 BMP 抑制劑，但該研究發(fā)現(xiàn)，GREM1 結(jié)合 ACVR1C 后，并不依賴 BMP 抑制功能，而是激活 SMAD2/3 信號(hào)軸，在啟動(dòng) EMT 轉(zhuǎn)錄因子 SNAI1 表達(dá)的同時(shí)，還開啟腫瘤細(xì)胞自身 GREM1 的轉(zhuǎn)錄，形成自分泌環(huán)路。一旦環(huán)路形成，即便撤去基質(zhì)信號(hào)，腫瘤細(xì)胞也能通過自分泌 GREM1 持續(xù)自我驅(qū)動(dòng)，從而擺脫對(duì)微環(huán)境的依賴，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端定植。

以上結(jié)果表明，GREM1 是一個(gè)極有潛力治療靶點(diǎn)。然而，GREM1通過調(diào)控BMP等通路在腸道穩(wěn)態(tài)和骨髓造血等生理過程中發(fā)揮不可或缺的作用，使得基于單克隆抗體的全面中和策略面臨潛在的系統(tǒng)性副作用風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）的策略，尤其是具有高親和力與高特異性的小分子肽，為選擇性干預(yù)GREM1信號(hào)軸提供了一種更具轉(zhuǎn)化潛力的治療途徑。該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種干擾多肽（ACVR1C peptide）。該多肽能競爭性結(jié)合 GREM1（Kd= 92nM），阻斷其與 ACVR1C 的結(jié)合。在體內(nèi)模型中，靜脈注射該多肽顯著抑制了結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移，展現(xiàn)了良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

綜上所述，該研究揭示了結(jié)直腸癌進(jìn)展過程中一個(gè)關(guān)鍵而此前未被充分認(rèn)識(shí)的機(jī)制：腫瘤細(xì)胞通過 GREM1-ACVR1C 信號(hào)軸“劫持”外源性 GREM1，將原本依賴基質(zhì)的旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)化為可自我維持的自分泌回路，從而獲得驅(qū)動(dòng) EMT 與轉(zhuǎn)移所需的信號(hào)自主性。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)腫瘤“自給自足”本質(zhì)的理解，也提示，精準(zhǔn)拆解自我強(qiáng)化的致癌信號(hào)回路是干預(yù)腫瘤轉(zhuǎn)移有效且更具選擇性的策略，為靶向轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療提供了新的思路。

What impressed me most about this work is its clear mechanistic explanation of how metastatic tumor cells disengage from the microenvironment and acquire sustained signaling capacity. By showing a switch in GREM1 expression from stromal cells to tumor epithelial cells, and how paracrine GREM1 input is converted into an ACVR1C mediated autocrine SMAD2/3 loop, the study explains how malignant cells maintain EMT and invasive programs after loss of micro-environmental support. This work addresses a fundamental problem in tumor evolution with notable clarity and rigor. It is gratifying to see the Nobel Laureate Laboratory advance such rigorous and substantive research.

——托馬斯·林達(dá)爾（Tomas Lindahl，2015 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）

結(jié)直腸癌治療難點(diǎn)在于轉(zhuǎn)移后缺乏有效且可持續(xù)的干預(yù)手段。本研究從臨床出發(fā)，通過對(duì)Ⅰ–Ⅳ期結(jié)直腸癌樣本系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)GREM1在Ⅳ期腫瘤上皮細(xì)胞中發(fā)生異位高表達(dá)，并進(jìn)一步揭示了腫瘤細(xì)胞通過GREM1–ACVR1C驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為理解腫瘤轉(zhuǎn)移提供了新機(jī)制的同時(shí)，也為轉(zhuǎn)移的治療策略提供了新的研究基礎(chǔ)。本研究通過自主設(shè)計(jì)的多肽精準(zhǔn)靶向GREM1–ACVR1C互作界面，對(duì)轉(zhuǎn)移核心信號(hào)進(jìn)行選擇性阻斷，并在體內(nèi)模型中顯示出明確的抗轉(zhuǎn)移效果，為后續(xù)藥物優(yōu)化和臨床前轉(zhuǎn)化研究提供了清晰且具有前景的方向。

——沈琳教授（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科主任）

腫瘤細(xì)胞如何擺脫對(duì)初始微環(huán)境的依賴，獲得持續(xù)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的信號(hào)能力，一直有待闡明。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移過程中，GREM1 的表達(dá)發(fā)生了由基質(zhì)向腫瘤上皮細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)換，并由此建立了一種由旁分泌刺激啟動(dòng)、自身維持的自分泌信號(hào)模式。這一轉(zhuǎn)變使其在脫離微環(huán)境的支持下，仍能維持存活、侵襲與擴(kuò)散能力，體現(xiàn)出一種由“依賴土壤”向“自建土壤”的適應(yīng)性進(jìn)化模式。

傳統(tǒng)上 GREM1 被視為 BMP 拮抗劑，但這一單一定位難以解釋其在多種生物學(xué)情境中呈現(xiàn)的多樣性作用。該研究進(jìn)一步明確，GREM1 可通過結(jié)合其新鑒定的受體 ACVR1C，獨(dú)立于 BMP 信號(hào)抑制而激活 SMAD2/3 軸，進(jìn)而同時(shí)驅(qū)動(dòng) EMT 轉(zhuǎn)錄程序和 GREM1 自身表達(dá)，形成支持轉(zhuǎn)移表型維持的自分泌正反饋機(jī)制。該機(jī)制為腫瘤細(xì)胞如何在轉(zhuǎn)移過程中獲得信號(hào)自主性提供全新視角。

——李寧寧教授（托馬斯·林達(dá)爾諾獎(jiǎng)實(shí)驗(yàn)室主任）

論文鏈接：

https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-025-02554-w