DNA重復序列竟加速衰老！Nature90萬人研究揭示：基因決定擴增速度，關聯肝腎疾病風險

你是否想過，我們的DNA序列中藏著一些神秘的“復讀機”？它們由短短1-6個堿基不斷重復而成，卻可能在生命過程中悄然 “拉長”，甚至引發嚴重疾病。從亨廷頓舞蹈癥、強直性肌營養不良，到部分類型的肌萎縮側索硬化癥（ALS），超過60種遺傳性疾病已被證實與這類“DNA重復序列擴增”有關。

日前發表在

Nature

這項由加州大學洛杉磯分校、布羅德研究所等機構聯合完成的研究，堪稱一場規模宏大的基因組 “偵探劇”。研究人員整合了英國生物銀行（UK Biobank）與“我們所有人”（All of Us）研究計劃的共90余萬參與者的全基因組測序數據，開發出一套創新的計算方法，成功從標準測序數據中精準檢測和測量 DNA重復序列的長度與不穩定性。

他們在全基因組范圍內系統掃描了超過35萬個多態性重復位點，重點追蹤了這些序列在血細胞中隨年齡增長的長度變化，并深入挖掘了影響擴增速率的遺傳因素，最終勾勒出DNA重復序列動態變化的全景圖。

研究帶來了多項顛覆認知的關鍵發現。首先，年齡驅動的“序列拉長”并非罕見現象，而是普遍存在于大多數人體內——血細胞中常見的DNA重復序列會隨年齡增長持續擴增，說明“會變長的DNA片段”是人類基因組的常態特征。

其次，個體的擴增速度并非隨機，而是由遺傳因素強力調控：通過全基因組關聯分析，團隊鑒定出29個遺傳位點，其攜帶的變異可顯著影響一個或多個 DNA 重復序列在血液中的體細胞擴增速率。根據這些位點構建的多基因評分顯示，擴增速率最高的5%人群與最低的5%人群之間，速率差異可達四倍之多。

更有趣的是，某些DNA修復基因的修飾等位基因展現出“雙面角色”——它們對不同重復序列的影響截然相反，在穩定某一序列的同時，可能讓另一序列更不穩定。

例如，MSH3基因的常見單倍型在減緩TCF4基因重復序列擴增的同時，反而會加速亨廷頓病相關的HTT基因重復序列擴增。這提示DNA修復機制在不同細胞類型與遺傳背景下具有高度特異性，也解釋了為何同一修復通路的變異在不同疾病中可能產生截然不同的效果。

研究還帶來了意外的疾病關聯發現：谷氨酰胺酶（GLS）基因5′非翻譯區的CAG重復序列擴增（人群攜帶頻率約0.03%），與晚期慢性腎病風險升高14 倍、肝臟疾病風險升高3倍顯著相關。這一發現意味著一種全新的重復擴增疾病可能已被識別，且其致病機制與已知的隱性谷氨酰胺酶缺乏癥不同，更可能與 RNA 毒性相關，而非基因功能缺失。

常見的CAG重復序列等位基因在生殖細胞與體細胞中的不穩定性

這項研究的意義遠不止于學術突破。從應用價值來看，血液中DNA重復序列的動態變化，未來或可作為評估亨廷頓病等疾病進展及治療反應的無創生物標志物，為疾病監測提供新思路。

GLS重復擴增與肝腎疾病的關聯，提示人群中可能還隱藏著更多尚未被認識的 “重復擴增疾病”，等待通過大規模基因組數據挖掘被發現；而鑒定出的29個修飾基因，為開發減緩重復擴增的藥物提供了明確的分子靶標，有望通過靶向DNA修復通路，延緩甚至阻斷相關疾病的進程。

盡管研究取得了重大進展，但其轉化應用仍面臨挑戰。例如，為何同一DNA 修復基因對不同重復序列會產生相反效應？不同組織中重復序列的擴增規律是否一致？這些問題需要更深入的機制研究來解答，以揭示不同細胞類型中DNA修復通路的異質性。

此外，研究團隊開發的計算工具可進一步應用于其他大型隊列，有望挖掘出更多不穩定的重復序列及其與疾病的關聯。

這項研究深刻揭示，我們的基因組并非靜態的 “生命藍圖”，而是一部隨年齡不斷“增補修訂”的動態日記。其中那些反復書寫的“重復段落”，既可能成為疾病的導火索，也承載著個體衰老與健康的密碼。

隨著精準醫學時代的到來，理解這些“不穩定音符”如何被書寫、如何被調控，不僅有助于預防和治療一系列遺傳性疾病，更可能為我們揭示衰老本身的生物學基礎。或許在不久的將來，通過調控這些“DNA復讀機”的播放速度，我們能真正實現“老得慢一點，病得晚一些”的健康愿景。

參考資料：

[1]Hujoel, M.L.A., Handsaker, R.E., Tang, D. et al. Insights into DNA repeat expansions among 900,000 biobank participants. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-025-09886-z

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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