EMBO Rep丨王潔/梁銀明團(tuán)隊(duì)揭示去乙?；窼IRT4通過(guò)cGAS調(diào)控抗病毒和自身免疫應(yīng)答反應(yīng)的新機(jī)制

固有免疫反應(yīng)是宿主抵御病原體入侵的第一道防線，依賴(lài)于宿主模式識(shí)別受體對(duì)病原體相關(guān)分子模式的識(shí)別。病毒的結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，病毒基因組或病毒復(fù)制過(guò)程中所包含的一系列 DNA 是病毒的關(guān)鍵病原相關(guān)分子模式，可被 DNA 識(shí)別受體所識(shí)別。目前 的研究表明 ， cGAS 是最為普遍的 DNA 識(shí)別受體【1，2】。 cGAS 的乙?；揎棇?duì)其功能的調(diào)控非常重要， 但是 具有雙向性，具體效應(yīng)取決于被修飾的賴(lài)氨酸位點(diǎn) ，比如 cGAS 在 Lys384 、 Lys394 或 Lys414 位點(diǎn)的乙?；瘯?huì)抑制 cGAS 活性【3】， 而其 N 端結(jié)構(gòu)域的多個(gè)賴(lài)氨酸殘點(diǎn) 的 乙?；?則能 促進(jìn) cGAS 的 DNA 結(jié)合能力【4】。 那么， 去乙酰化酶 Sirtuin 家族成員是否 能夠 靶向 cGAS 的乙?；揎?來(lái)調(diào)控 固有 免疫信號(hào)通路 呢 ？

近日， 河南醫(yī)藥大學(xué) （ 原 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 ） 醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院的王潔教授和梁銀明教授團(tuán)隊(duì)合作 在 EMBO Reports 上 發(fā)表題為

SIRT4 regulates antiviral and autoimmune responses by promoting cGAS-mediated signaling pathways

研究 團(tuán)隊(duì) 發(fā)現(xiàn)使用 Sirtuin 抑制劑 NAM 處理可增加 cGAS 的乙?；?，同時(shí) ，免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明 SIRT4 與 cGAS 存在相互作用。 盡管 cGAS 識(shí)別來(lái)自線粒體釋放的 DNA ，但 一般認(rèn)為 其主要定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核 ，而 SIRT4 是一種眾所周知的線粒體蛋白， 因此研究 團(tuán)隊(duì) 進(jìn)一步確認(rèn)了 SIRT4 與 cGAS 在線粒體中存在共定位。 在細(xì)胞 和動(dòng)物 水平上， 研究 團(tuán)隊(duì)均 證明了 S IRT4 在 HSV-1 或胞質(zhì) dsDNA 誘導(dǎo)的信號(hào)通路中起正向調(diào)控作用。 那么， cGAS 是否是 SIRT4 在先天免疫反應(yīng)中的直接靶點(diǎn) 呢 ？ 接下來(lái)的研究表明 ， SIRT4 能 促進(jìn) cGAMP 的產(chǎn)生，但不影響 cGAMP 誘導(dǎo)的抗病毒先天免疫反應(yīng) ； 在 cGAS 缺陷的 HeLa 細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)或敲低 SIRT4 不再調(diào)控 HSV-1 誘導(dǎo)的先天免疫信號(hào)。 這些 研究結(jié)果證明 SIRT4 通過(guò)靶向 cGAS 來(lái)調(diào)控 固有 免疫信號(hào)。

在 機(jī)制 研究中， 研究 團(tuán)隊(duì) 觀察到 SIRT4 能夠降低 cGAS 的乙酰化水平。 SIRT4 的酶活性失活突變體 H161Y 既不能影響 cGAS 的乙?；?，也不能在 S IRT4 基因 缺陷的 MEFs 中挽救 HSV-1 或 HSV60 誘導(dǎo)的 固有 免疫反應(yīng)，證實(shí) SIRT4 的酶活性對(duì)其調(diào)控 cGAS 乙酰化及功能是必需的。 Dai 等人發(fā)現(xiàn)， cGAS 在 Lys384 、 Lys394 或 Lys414 位點(diǎn)的乙酰化有助于維持其失活狀態(tài)【3】。 因此， 研究 團(tuán)隊(duì) 構(gòu)建了在這三個(gè)賴(lài)氨酸位點(diǎn)發(fā)生突變的 cGAS 的 3KR 突變體，并觀察到 SIRT4 不能降低該突變體的乙酰化水平或增強(qiáng)其激活 固有免疫 信號(hào)的能力，進(jìn)一步表明 SIRT4 對(duì) cGAS 的 調(diào)控 與其乙?；癄顟B(tài)相關(guān)。

值得注意的是， cGAS 也可被內(nèi)源性 DNA 激活，在自身免疫、無(wú)菌性炎癥反應(yīng)和細(xì)胞衰老中起重要作 用【1】。 在本研究中， 研究者 重點(diǎn)探究了 SIRT4 抑制劑對(duì)自身免疫反應(yīng)的潛在治療作用。 研究 發(fā)現(xiàn)， SIRT4 抑制劑能顯著減輕 TREX1 缺陷細(xì)胞以及 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 患者 PBMCs 中的自身免疫反應(yīng)，這表明 SIRT4 抑制劑可能成為治療自身免疫相關(guān)疾病的新策略。

綜上所述， 本研究 發(fā)現(xiàn) SIRT4 對(duì) cGAS 的直接調(diào)控作用，證實(shí)線粒體定位的 SIRT4 能與 cGAS 相互作用并催化其去乙?；?；闡明 SIRT4 調(diào)控 cGAS 活性的分子機(jī)制， SIRT4 通過(guò)去乙?；?cGAS 的 Lys384/394/414 位點(diǎn)，促進(jìn) cGAS 的激活 及 cGAMP 合成；揭示 SIRT4 在抗病毒免疫中的生理功能， SIRT4 缺失導(dǎo)致 DNA 病毒誘導(dǎo)的 I 型干擾素應(yīng)答缺陷，顯著增加宿主對(duì) HSV-1 的易感性；提出 SIRT4 可能 作為自身免疫病的治療靶點(diǎn)， SIRT4 抑制劑能有效抑制 cGAS-STING 通路的異常激活，緩解自身免疫反應(yīng)。

河南醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院 的 楊波教授、碩士生張艷杰和 碩士生 王賽語(yǔ)為論文的共同第一作者，王潔教授和梁銀明教授為論文共同通訊作者。感謝河南省免疫與靶向藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和新鄉(xiāng)市炎癥與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室各位老師的幫助。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00708-5

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1 Flavell RA, Sefik E (2024) Sensing DNA as danger: The discovery of cGAS.Immunity57: 2251-2254

2 Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ (2013) Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway.Science339: 786-791

3 Dai J, Huang YJ, He X, Zhao M, Wang X, Liu ZS, Xue W, Cai H, Zhan XY, Huang SY et al (2019) Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits Self-DNA-Induced Autoimmunity.Cell176: 1447-1460 e1414

4 Song ZM, Lin H, Yi XM, Guo W, Hu MM, Shu HB (2020) KAT5 acetylates cGAS to promote innate immune response to DNA virus.Proc NatlAcadSci U S A117: 21568-21575

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