Cancer Cell | 超400萬細胞整合圖譜揭示結直腸癌中性粒細胞的“雙面”角色與空間生態位

撰文|Enigma

結直腸癌（CRC）是全球高發的惡性腫瘤，多數患者對免疫治療效果不佳，亟需新的治療策略。在結直腸癌錯綜復雜的腫瘤微環境中，免疫細胞扮演著關鍵角色。中性粒細胞作為循環中最豐富的免疫細胞，在腫瘤中扮演著復雜角色，既能促進腫瘤生長，又能發揮抗腫瘤作用。然而，由于傳統單細胞測序技術難以有效捕獲這類細胞，其在CRC腫瘤微環境（TME）中的完整表型圖譜、空間定位及系統性調控網絡一直不甚明晰。

近日，奧地利因斯布魯克醫科大學Zlatko Trajanoski、Stefan Salcher、Dominik Wolf和瑞士蘇黎世大學Isabelle C. Arnold團隊聯合在Cancer Cell上發表了題為Single-cell integration and multi-modal profiling reveals phenotypes and spatial organization of neutrophils in colorectal cancer的研究。該研究整合了超過427萬個單細胞的數據，構建了迄今為止規模最大的CRC單細胞圖譜，并利用空間多組學與原位小鼠模型，系統揭示了中性粒細胞在CRC中的雙重功能表型、獨特的空間生態位，以及腫瘤通過“骨髓-腫瘤軸”遠程重編程中性粒細胞發育的新機制，為靶向髓系免疫的精準治療開辟了新路徑。

為克服中性粒細胞在常規單細胞測序中捕獲率低的難題，研究團隊首先優化實驗流程，利用BD Rhapsody平臺成功獲取了低mRNA含量細胞的信息。隨后，他們整合了來自48項研究、76個數據集的公共數據，并結合自主生成的單細胞轉錄組、空間轉錄組（370萬細胞）及空間蛋白質組（71.5萬細胞）數據，構建了一個全面覆蓋正常結腸、息肉、原發瘤和轉移瘤的高分辨率CRC細胞圖譜。

通過對圖譜的深入分析，研究者首次在CRC中系統鑒定出中性粒細胞的不同亞群，包括具有促腫瘤特征的腫瘤相關中性粒細胞（TANs）和具有潛在抗腫瘤特征的正常樣中性粒細胞（BNs）。功能實驗證實，腫瘤來源的信號可誘導中性粒細胞向促瘤表型轉化。

研究進一步利用空間多模態分析，發現中性粒細胞并非隨機分布，而是在腫瘤核心和侵襲前沿形成了特定的細胞生態位。這些生態位由中性粒細胞與癌細胞、癌癥相關成纖維細胞、內皮細胞等共同構成，提示其可能作為功能單元協同塑造免疫抑制微環境。

為了追溯中性粒細胞在體內的動態變化，團隊構建了原位移植小鼠模型（AKPS類器官）。研究發現，腫瘤的存在不僅增加了局部中性粒細胞浸潤，還導致了血液中中性粒細胞數量的系統性上升。更關鍵的是，單細胞軌跡分析表明，中性粒細胞在離開骨髓進入腫瘤之前，其轉錄程序已發生改變，揭示了腫瘤對髓系祖細胞發育的遠程重編程作用。

基于上述機制，研究人員嘗試了靶向中性粒細胞的干預策略。使用抗Ly6G抗體治療荷瘤小鼠，可選擇性清除促瘤的Siglec-F+中性粒細胞亞群，同時減少腫瘤微環境中耗竭性CD4+ T細胞的數量，改善了整體的免疫環境。這驗證了精準靶向特定中性粒細胞亞群的治療潛力。

綜上所述，本研究通過大規模數據整合與多模態技術，首次全景式描繪了CRC中中性粒細胞的異質性、空間組織及系統調控網絡。它不僅揭示了中性粒細胞在腫瘤微環境中的復雜“雙面”作用，更重要的是，發現了腫瘤可遠程“教育”骨髓，改變中性粒細胞發育程序的新機制。這些發現為未來開發針對特定中性粒細胞亞群或干預“腫瘤-骨髓軸”的免疫療法提供了堅實的理論基礎與新的方向。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.12.003

制版人：十一

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