又是添加劑，破解烷基硼酸酯參與C-C鍵偶聯的困局

提起過渡金屬催化有機硼酸（酯）參與的交叉偶聯，大家或許會不假思索地想到兩種應用頗為廣泛的有機人名反應——Suzuki-Miyaura偶聯、Chan-Lam偶聯。前者涉及使用Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2等Pd催化劑，芳香或烯基硼酸（酯）可在堿性條件下與鹵代烴發生C-C鍵偶聯；后者一般以Cu(II)鹽Cu(OAc)2作為催化劑，借助溫和的氧化劑（空氣、O2等）將芳香硼酸與包含NHx（x = 1, 2）、OH、SH等雜原子基團的親核試劑氧化偶聯，實現碳-雜鍵的構建。

Suzuki-Miyaura偶聯（圖片來源：參考資料[1]）

Chan-Lam偶聯（圖片來源：參考資料[2]）

對于Suzuki-Miyaura偶聯，人們也曾嘗試將底物的適用范圍拓展至烷基硼化物。最早開展此類工作的仍然是日本北海道大學（Hokkaido University）的Akira Suzuki教授，他報道了B-烷基取代的9-硼雙環（3,3,1）-壬烷（B-alkyl-9-BBN）與鹵代芳香烴/烯烴的C-C鍵偶聯。這類有機硼試劑在空氣氛圍下十分不穩定，很難分離純化，通常需要原位制取。后來，烷基硼酸、硼酸酯及相應的三氟硼酸鉀陸續走上舞臺。烷基硼酸一般以單體及三聚體混合物的形式存在，很難準確定量，并且在反應過程中很容易發生去硼質子化及β-H消除，導致實際用量大大超過理論值。而烷基硼酸酯與Pd催化劑轉金屬化較為困難，人們又需要使用TlOH、Tl2CO3等毒性強的堿對其活化。

各種不同類型的烷基硼試劑（圖片來源：參考資料[6]）

美國賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的Gary A. Molander教授則對烷基三氟硼酸鉀參與的偶聯反應進行了系統的發掘，此前我們也詳細介紹過他在該領域的研究工作（見文末推薦閱讀）。他不僅實現了常規熱引發體系下Pd催化（擬）鹵代芳香烴/烯烴與烷基三氟硼酸鉀的Suzuki-Miyaura偶聯，還將其用于光氧化還原催化反應，開發了Ni/光氧化還原雙催化體系，相繼完成了一系列不同類型烷基三氟硼酸鉀與鹵代芳香烴的C-C鍵偶聯，部分雜芳香烴結構也能順利反應。

Pd催化烷基三氟硼酸鉀與溴代芳香烴、烯烴的C-C鍵偶聯（圖片來源：參考資料[4]）

Ni/光氧化還原催化芐基三氟硼酸鉀與溴代芳香烴的C-C鍵偶聯（圖片來源：參考資料[5]）

盡管這類烷基化試劑在空氣中以穩定的單體形式存在，對水汽和氧氣均不敏感，取用方便，用于設計C-C鍵偶聯反應具有很大優勢，但也存在一些問題。最大的短板在于本身是一種離子化合物，在多數有機溶劑中溶解性差，形成的復相反應體系會明顯影響可見光的高效透射，對開設光氧化還原催化反應非常不利，反應規模較大時更是如此。如此說來，溶解性較好的烷基硼酸酯（如烷基硼酸頻哪醇酯）更適合此類反應。另外，很多烷基硼酸鉀需要以烷基硼酸酯作為原料來制備，直接從后者出發實現目標轉化還能提高整體的合成效率。

今天要為大家詳細介紹賽諾菲（Sanofi）公司的Thomas C. Maier與Elisabeth Speckmeier在2022年的化學期刊J. Am. Chem. Soc.上發表的一項工作。兩人只是添加了一種活化劑，便利用Ni/光氧化還原雙催化體系高效完成了各種不同結構烷基硼酸頻哪醇酯與溴代（雜）芳香烴的C-C鍵偶聯。欲知詳情，且看下文。

圖片來源：參考資料[6]

上文我們提到，烷基硼酸酯參與Pd催化反應時轉金屬化速率慢，形成的烷基鈀物種也很容易發生β-H消除。早年不少人設計了各種結構的配體與Pd催化劑結合來抑制這種副反應途徑，并進一步開發了Ni催化體系，但轉金屬化困難的問題一直未能有效解決，烷基三氟硼酸鉀用作底物亦是如此。

雙電子轉移的轉金屬化過程存在的局限（圖片來源：參考資料[5]）

既然雙電子轉移過程不能應對這種問題，Molander教授便轉而開始關注光氧化還原催化的單電子轉移體系。烷基三氟硼酸鉀之所以能在此類轉化中得到用武之地，主要在于其還原電勢相對低（如Ered（芐基三氟硼酸鉀） = 1.10 V），而常見的光氧化還原催化劑Ir[dFCF3ppy]2(bpy)PF6在光激發下尚能將其單電子氧化（E*red = 1.21 V）。相比之下，烷基硼酸酯的還原電勢很高（對甲氧芐基硼酸頻哪醇酯的可達1.57 V），很難在光引發下產生相應的烷基自由基，再進行后續轉化。

2016年，英國劍橋大學（University of Cambridge）的Steven V. Ley教授以化學計量的DMAP作為活化劑，完成了Ni/光氧化還原催化芐基硼酸頻哪醇酯與不同取代基修飾的溴代苯及氰基雜芳香烴的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯。以對甲氧芐基硼酸頻哪醇酯（2a）與4-氰基吡啶（4a）反應為例，DMAP與2a結合可原位形成相應的Lewis酸-Lewis堿加合物活性中間體6。密度泛函理論（DFT）計算表明，后者相比2a的還原電勢大大降低（Ered (2a)= 1.57 V, Ered (6)= 0.73 V），因而可在激發態*Ir(III)光氧化還原催化物種的作用下產生對甲氧芐自由基7。

流動化學模式的芐基硼酸頻哪醇酯與溴代苯的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯（圖片來源：參考資料[7]）

流動化學模式的芐基硼酸頻哪醇酯與氰基雜芳香烴的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯（圖片來源：參考資料[7]）

DMAP活化對甲氧芐基硼酸頻哪醇酯后參與Suzuki-Miyaura偶聯可能的反應機理（圖片來源：參考資料[7]）

不過，該反應只能通過流動化學的方式開設，一旦換用批量反應器轉化效率會大幅度下降（<20%），可能是由于所選用的Ni催化劑穩定性差，反應過程中發生失活。盡管現如今流動化學反應在大規模的光氧化還原催化轉化中占有很大優勢，但反應設備的普及仍舊有限，并非所有的實驗室都擁有這樣的條件，很有必要繼續發展簡單易行的批量反應。

但從以上工作可以看出，只要能找到合適的Lewis堿對烷基硼酸酯進行有效活化，就有望實現烷基硼酸酯參與的Suzuki-Miyaura偶聯。Maier教授參考以往美國普林斯頓大學（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授使用三（三甲基硅基）硅烷（(TMS)3SiH, TTMSS）等硅烷結構作為鹵原子攫取試劑活化鹵代烷烴的工作，想到以特定的胺作為氨基自由基前體，通過自由基轉移的方式將烷基硼酸酯轉化為對應的烷基自由基。具體反應過程如下：胺類化合物（I）在光引發下發生單電子轉移（SET）并去質子化形成氨基自由基（II），后者與烷基硼酸頻哪醇酯中B的空p軌道作用，促使C-B鍵均裂得到烷基自由基（III），III再參與Ni催化循環與鹵代芳香烴偶聯生成目標產物。另外，可用作電子給體的溶劑也能積極推動氨基自由基轉移（ART）。

通過ART策略將烷基硼酸酯轉化為對應烷基自由基的反應機制（圖片來源：參考資料[6]）

Maier教授利用高通量實驗技術（HTE）考察了不同結構的一級、二級胺參與反應的效果，嗎啡啉脫穎而出，最終確定[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6作為光氧化還原催化劑，4,4’-二叔丁基-2,2’-聯吡啶（dtbbpy）配位的NiCl2·glyme作為Ni催化劑，DMF用作溶劑。他還通過一系列驗證實驗及表征手段證實了嗎啡啉并非像Ley教授的工作中形成Lewis酸-Lewis堿加合物的方式來活化烷基硼酸頻哪醇酯，而是通過全新的氨基自由基轉移（ART）機制產生烷基自由基。

反應條件的優化（圖片來源：參考資料[6]）

這種Ni/光氧化還原催化烷基硼酸酯與溴代芳香烴的Suzuki-Miyaura型偶聯不僅適用于芐基硼酸頻哪醇酯，一級、環狀的二級烷基衍生的結構也可高效發生反應，底物的空間位阻對該反應不會帶來明顯的影響。對于溴代芳香烴，苯環修飾游離的NH2、COOH、OH等敏感基團時可以很好地兼容，多種溴代雜芳香烴（如吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩）也能順利參與偶聯。值得一提的是，反應體系對水汽和氧氣均不敏感，操作十分簡單。

烷基硼酸酯與溴代芳香烴發生Suzuki-Miyaura型偶聯的底物適用范圍（圖片來源：參考資料[6]）

Maier教授還挑選出幾種典型的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯反應，對于構建給定結構的分子，以往的方法多數情況下只能以中等的收率完成相應的轉化，甚至得不到目標產物，但借助ART策略卻能輕松實現，彰顯了新反應的優勢。他還嘗試將這種方法用于復雜藥物分子的后期修飾，同樣不負眾望。

幾種典型的C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯反應用于構建給定結構的分子（圖片來源：參考資料[6]）

復雜藥物分子的后期修飾（圖片來源：參考資料[6]）

幾個月后，百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）公司的Cullen L. Cavallaro、Eric M. Simmons等人又在化學期刊Org. Lett.上報道了一項類似的工作。他們選用喹啉作為活化劑，烷基硼酸頻哪醇酯與溴代（雜）芳香烴也能在Ni/光氧化還原催化體系下發生C(sp2)-C(sp3)鍵偶聯。感興趣的讀者可以點擊文末的“閱讀原文”作進一步了解。

圖片來源：參考資料[8]

參考資料

[1] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier,2005.

[2] Dominic M. T. Chan, Patrick Y. S. Lam. Recent Advances in Copper-Promoted C–Heteroatom Bond Cross-Coupling Reactions with Boronic Acids and Derivatives in Boronic Acids: Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine; Wiley-VCH: Weinhelm, Germany,2005.

[3] Ranjan Jana et al., Advances in Transition Metal (Pd,Ni,Fe)-Catalyzed Cross-Coupling Reactions Using Alkyl-organometallics as Reaction Partners. Chem. Rev.2011, 111, 1417.

[4] Gary A. Molander et al., Organotrifluoroborates: Protected Boronic Acids That Expand the Versatility of the Suzuki Coupling Reaction. Acc. Chem. Res.2007, 40, 275.

[5] John C. Tellis et al., Single-electron transmetalation in organoboron cross-coupling by photoredox/nickel dual catalysis. Science2014, 345, 433.

[6] Elisabeth Speckmeier et al., ART—An Amino Radical Transfer Strategy for C(sp2)–C(sp3) Coupling Reactions, Enabled by Dual Photo/Nickel Catalysis. J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 9997.

[7] Fabio Lima et al., Visible Light Activation of Boronic Esters Enables Efficient Photoredox C(sp2)–C(sp3) Cross-Couplings in Flow. Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 14085.

[8] Anthony N. Cauley et al., Ni/Photoredox-Catalyzed C(sp2)–C(sp3) Cross-Coupling of Alkyl Pinacolboronates and (Hetero)Aryl Bromides. Org. Lett.2022, 24, 5663.