不限癌種！瞄準(zhǔn)KRAS G12C國(guó)產(chǎn)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合療法來(lái)了，狙擊晚期實(shí)體瘤

對(duì)于攜帶KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者而言，過(guò)去意味著治療選擇有限、預(yù)后不佳。KRAS突變長(zhǎng)久以來(lái)被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)。直至近年來(lái)，針對(duì)KRAS G12C的抑制劑問世，才打破了這一僵局。然而，單藥治療的客觀緩解率（ORR）和應(yīng)答持久性仍面臨挑戰(zhàn)，尤其是在結(jié)直腸癌、胰腺癌等癌種中，耐藥問題突出。

為破解這一難題，科學(xué)家們將目光投向了聯(lián)合療法。由首藥控股自主研發(fā)的SY-5933片（一款高選擇性KRAS G12C抑制劑）聯(lián)合CT-707片（一款多靶點(diǎn)FAK抑制劑）的Ib/II期臨床研究，目前正在全國(guó)范圍內(nèi)招募受試者。這項(xiàng)研究旨在評(píng)估這一創(chuàng)新雙靶聯(lián)合方案的安全性、耐受性及初步療效，為患者帶來(lái)新的希望。

KRAS G12C的挑戰(zhàn)與FAK抑制劑的破局潛力

KRAS基因突變是癌癥中最常見的驅(qū)動(dòng)突變之一，在胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌中高發(fā)。其中，KRAS G12C特指KRAS基因第12位密碼子的甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）替代，這種突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中約占14%，在結(jié)直腸癌中約占4%，胰腺癌中約占2%。

第一代KRAS G12C抑制劑（如Sotorasib和Adagrasib）的獲批，證明了該靶點(diǎn)的“可成藥性”。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，單藥療效存在“天花板效應(yīng)”。在經(jīng)治的結(jié)直腸癌患者中，單藥客觀緩解率不足20%；在胰腺癌中約為21%~33%。更嚴(yán)峻的是，絕大多數(shù)初始響應(yīng)的患者會(huì)在一年內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐藥，導(dǎo)致疾病再次進(jìn)展。

耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，主要包括：

上游信號(hào)再激活：如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）等受體酪氨酸激酶（RTK）的代償性激活，重新啟動(dòng)了被抑制的MAPK信號(hào)通路。

旁路信號(hào)激活：如SHP2、PI3K-AKT-mTOR等平行存活通路的激活。

腫瘤微環(huán)境（TME）重塑：這是本次聯(lián)合療法設(shè)計(jì)的核心切入點(diǎn)。

聚焦粘著斑激酶：腫瘤微環(huán)境中的“幫兇”

粘著斑激酶（FAK）是一種在細(xì)胞粘附、遷移和生存中起關(guān)鍵作用的非受體酪氨酸激酶。在多種實(shí)體瘤中，F(xiàn)AK過(guò)度表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK在塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中扮演了核心角色：

構(gòu)筑物理屏障：FAK通過(guò)促進(jìn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的活化和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，形成致密的纖維化間質(zhì)，猶如為腫瘤筑起“銅墻鐵壁”，嚴(yán)重阻礙了T細(xì)胞等免疫細(xì)胞及化療藥物的浸潤(rùn)。

抑制免疫應(yīng)答：FAK信號(hào)可以抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的功能，同時(shí)促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫抑制性細(xì)胞的聚集，營(yíng)造一個(gè)讓免疫系統(tǒng)“失明”和“失能”的局部環(huán)境。

臨床前研究表明，抑制FAK可以逆轉(zhuǎn)這種免疫抑制狀態(tài)，增加腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能，從而為包括靶向治療、免疫治療在內(nèi)的多種療法創(chuàng)造更有利的“作戰(zhàn)環(huán)境”。這正是將FAK抑制劑CT-707與KRAS G12C抑制劑SY-5933聯(lián)用的核心科學(xué)假設(shè)：后者直接攻擊腫瘤細(xì)胞的“發(fā)動(dòng)機(jī)”（KRAS信號(hào)），前者則負(fù)責(zé)“拆圍墻”（改善微環(huán)境）、掃清障礙，兩者協(xié)同可能實(shí)現(xiàn)1+1>2的抗腫瘤效果。

精準(zhǔn)狙擊與微環(huán)境改造的“雙劍合璧”

本次聯(lián)合療法試驗(yàn)的兩款研究藥物均由中國(guó)創(chuàng)新藥企首藥控股自主研發(fā)，體現(xiàn)了國(guó)內(nèi)在攻克難治靶點(diǎn)上的前沿探索。

SY-5933片：高選擇性KRAS G12C抑制劑

作用機(jī)制：作為一種共價(jià)抑制劑，SY-5933能精準(zhǔn)、不可逆地結(jié)合到處于非活性狀態(tài)（GDP結(jié)合態(tài)）的KRAS G12C突變蛋白上，將其“鎖死”，從而阻斷其向下游傳遞促癌生長(zhǎng)信號(hào)（如MAPK通路），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

臨床前數(shù)據(jù)：在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和膀胱癌等多種移植瘤動(dòng)物模型中，SY-5933均顯示出劑量依賴性的顯著腫瘤抑制效果。GLP毒理研究證實(shí)其安全性良好，治療窗口較寬。

CT-707片（康太替尼）：多靶點(diǎn)激酶抑制劑

作用機(jī)制：CT-707是一款多靶點(diǎn)激酶抑制劑，其主要靶點(diǎn)包括FAK、ALK、PYK2和IGF1R。通過(guò)抑制FAK，它能干擾腫瘤細(xì)胞的粘附、遷移，并關(guān)鍵性地逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，這是本聯(lián)合療法的理論基石。

研發(fā)進(jìn)展：CT-707已作為ALK抑制劑，在治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，并向國(guó)家藥監(jiān)局遞交了新藥上市申請(qǐng)（NDA），顯示出其作為抗癌藥物的成藥性和臨床可控的安全性。

聯(lián)合用藥的科學(xué)邏輯

這項(xiàng)研究基于一個(gè)清晰的科學(xué)構(gòu)想：SY-5933直擊腫瘤細(xì)胞的生命線（KRAS信號(hào)通路），而CT-707則通過(guò)抑制FAK來(lái)“軟化”堅(jiān)硬的腫瘤間質(zhì)，改善藥物滲透，并逆轉(zhuǎn)局部免疫抑制。這種“內(nèi)外夾擊”的策略，有望克服單藥治療的原發(fā)性和獲得性耐藥，帶來(lái)更深層、更持久的疾病控制。

從同類研究數(shù)據(jù)窺見雙藥聯(lián)合的潛力

盡管SY-5933聯(lián)合CT-707的臨床數(shù)據(jù)尚在初步探索階段，但我們可以從作用機(jī)制相似的同類聯(lián)合療法中，窺見其潛在療效。

KRAS G12C抑制劑聯(lián)合療法的成功范式

在結(jié)直腸癌治療中，KRAS G12C抑制劑聯(lián)合EGFR抗體已成為一個(gè)被驗(yàn)證有效的策略。例如，加科思藥業(yè)的Glecirasib聯(lián)合西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌的臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率高達(dá)62.8%，疾病控制率（DCR）達(dá)到93%。這遠(yuǎn)高于單藥治療約20%的客觀緩解率，強(qiáng)有力地證明了通過(guò)聯(lián)合用藥阻斷旁路激活，可以極大提升療效。

FAK抑制劑聯(lián)合療法的積極信號(hào)

FAK抑制劑與各類療物的聯(lián)用正在成為研究熱點(diǎn)。多項(xiàng)臨床前及早期臨床研究顯示，F(xiàn)AK抑制劑與化療、靶向藥或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，能顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果。其核心在于改善腫瘤微環(huán)境，這為SY-5933與CT-707的聯(lián)合提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

• 部分納入標(biāo)準(zhǔn)：
• 年齡18~75周歲（含），男女不限；
• 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)（需提供病理報(bào)告） 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者；
• 攜帶KRAS (G12C)突變；
• 既往未使用過(guò)KRAS (G12C)抑制劑；
• 器官功能水平良好；
• 沒有其他本研究要求排除的基礎(chǔ)疾病
• 至少有一個(gè)符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶；
• ECOG評(píng)分0~1分；

需要準(zhǔn)備和提交的資料包括：病理報(bào)告、基因檢測(cè)報(bào)告、入院記錄、出院小結(jié)、CT/MRI檢查、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報(bào)告等，患者可以通過(guò)無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）了解詳情，或者進(jìn)行申請(qǐng)。

這項(xiàng)臨床研究不僅代表著中國(guó)在攻克“不可成藥”靶點(diǎn)前沿的科學(xué)探索，也為標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后的KRAS G12C突變患者提供了一個(gè)重要的潛在治療選擇。我們誠(chéng)摯邀請(qǐng)符合條件的患者與研究中心聯(lián)系，通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的評(píng)估，共同探尋新的治療可能性。您的參與不僅可能為自己打開一扇希望之窗，也將為未來(lái)更多患者積累寶貴的醫(yī)學(xué)證據(jù)，助力精準(zhǔn)抗癌事業(yè)的發(fā)展。

本文為無(wú)癌家園原創(chuàng)