DMF-DMA的基本性質、制備方法、結構特點及反應性

DMF-DMA基本性質

制備方法、結構特點及反應性

N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF?DMA）是實驗室中使用極為廣泛合成試劑。近期趁著空閑整理了一波資料，把它的相關性質系統的梳理了一下，在這和大家好好聊聊這個試劑。

我將從 DMF?DMA 的基本性質、制備方法、結構特點及反應性四個方面展開介紹。其中反應性部分分為兩個部分，第一個部分是它與基礎官能團的反應，第二部分則聊聊它在雜環化合物合成中的應用。由于篇幅的原因，第二部分的應用我將放在下一篇推文，廢話不多說，我們正式開始吧！

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基本性質

圖 1

DMF?DMA的IUPAC命名為1,1?二甲氧基?N,N?二甲基甲胺(1,1-dimethoxy-N,Ndimethylmethanamine)，CAS號為4637-24-5，分子式是C5H13NO2，分子量為119.16，常溫下為無色透明液體，帶有一定胺類特征的氣味。

DMF?DMA的熔點為?85℃，低溫不易凝固，便于低溫反應使用。沸點為102～104℃，常壓蒸餾即可純化，后處理操作方便。密度為0.893 g/cm3，與多數有機溶劑互溶性良好。

在儲存與使用上，DMF?DMA 化學性質相對活潑，對水和質子性溶劑不穩定，遇水容易發生水解，分解為 DMF、甲醇等產物（機理如圖2所示），導致試劑失效。因此實驗室中通常需要密封、干燥、避光保存，使用時也盡量在無水環境下操作。

圖 2

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制備方法

關于它制備方法文獻中已經報道了多條成熟的路線，其中我們熟悉的且最具代表性的主要有三種。

圖 3

2.1 氯仿?甲醇鈉?二甲胺法

該路線以氯仿為起始原料，在甲醇鈉的堿性條件下，先生成中間體氯二甲氧基甲烷；再將該中間體與二甲胺發生取代反應，最終得到目標產物 DMF?DMA。這條路線原料成本較低，是實驗室小規模制備的經典方案。

2.2 DMF?硫酸二甲酯法

以 N,N?二甲基甲酰胺(DMF)為底物，先與硫酸二甲酯反應，生成季銨鹽類中間體；隨后該中間體再與甲醇鈉作用，發生親核取代與消除，最終得到 DMF?DMA。該方法原料易得、反應條件溫和，是實驗室常用的改良制備方式。

2.3 光氣法

先由 DMF 與光氣反應，生成 N,N?二甲基 (氯亞甲基) 亞胺氯化銨，也就是有機合成中常用的Vilsmeier 試劑；再將該亞胺鹽與甲醇鈉反應，即可制得 DMF?DMA。這條路線反應活性高、產物純度較好，但光氣屬于劇毒氣體，對設備和安全防護要求嚴格，一般多用于工業化生產，實驗室很少直接采用。

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結構特點

圖 4

從DMF-DMA結構上來看，中心碳原子上連有三個電負較大的雜原子，這使得它具有較強的親電活性。在酸的作用下，烷氧基很容易離去，得到具有更強親電活性的正離子。此外，中心碳原子也可被底物中 O、N 等雜原子的孤對電子進攻，實現烷基（甲基）轉移。因此，DMF-DMA所發生的反應主要是甲基化反應和甲酰化反應兩大類。

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反應性

4.1 與活性甲基/亞甲基反應

當亞甲基/甲基鄰位連有吸電子基團時，其上質子會帶有部分正電荷，易脫去形成碳負離子。該碳負離子可作為親核試劑與 DMF?DMA 發生反應。

反應歷程為：首先由活潑亞甲基 / 甲基化合物所形成的碳負離子對 DMF?DMA 的親電碳原子發起進攻；隨后脫去兩分子甲醇，生成目標產物烯胺，其機理如圖5所示（這里以亞甲基為例）。

圖 5

與亞甲基/甲基反應反應常以 DMF或二甲苯為溶劑，也可在無溶劑（neat）條件下進行。

圖 6

Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4148–4152.

圖 7

Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2665–2678.

4.2 與氨基反應

含氨基的有機化合物可與 DMF?DMA 發生縮合反應，生成含亞胺結構的產物。這個反應進程為作為親核試劑的氨基進攻 DMF?DMA 分子中帶有部分正電荷的碳原子，進而形成亞胺基團（與活性甲基/亞甲基反應機理類似，這里就不畫機理圖了）。此類反應通常在回流條件下進行，且反應收率較高。

圖 7

Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2665–2678.

4.3 與氧原子和氮原子的甲基化反應

除了上述反應外，DMF-DMA也是一種溫和的烷基化試劑，正如前文所說的，它的中心碳原子具有很強親電性，可被底物中 O、N 等雜原子的孤對電子進攻，實現烷基（甲基）轉移。從而形成C–N（最常見，胺、內酰胺、雜環）以及C–O（酚、醇、羧基、內酰胺氧）鍵。甲基化的機理也比較簡單，這里我們已酚羥基為例，其機理如圖所示。

圖 7

Tetrahedron Lett. 2011,52, 2776–2779.

關于DMF-DMA與基礎官能團的反應，后續我們在介紹它在雜環化合物合成中的應用。

公眾號丨有機合成知識積累

參考文獻：

Enamines and Dimethylamino Imines as Building Blocks in Heterocyclic Synthesis: Reactions of DMF‐DMA Reagent with Different Functional Groups.DOI: 10.1002/slct.202002205

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