武漢大學高磊與合作者在《科學》發表最新研究成果

近日 武漢大學藥學院教授高磊

與北京大學教授雷曉光團隊合作

在化學與生命科學領域實現重要進展

研究團隊通過對關鍵酶的理性改造

開發出高效催化酰胺合成的新方法

成功為酰胺藥物的綠色生物制造

開辟新思路 提供新工具

1月29日，北京大學化學與分子工程學院、北大-清華生命科學聯合中心教授雷曉光團隊與武漢大學教授高磊在《科學》（Science）發表了關于酶催化酰胺合成的最新研究成果。論文題目為“Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation”，高磊，雷曉光團隊博士后邱祥、楊軍，博士研究生胡康德龍為共同第一作者，雷曉光為論文的獨立通訊作者。

酰胺是大分子蛋白和小分子藥物中的重要結構單元，如何實現酰胺鍵的綠色高效構建對于生命化學和合成化學研究來說極其重要。傳統上，酰胺化合物往往只能從羧酸出發，以當量縮合劑的消耗和大量副產物的產生為代價來合成，然而這種合成方式存在底物局限性大、原子經濟性差等缺點。在綠色、可持續化學的理念下，能否催生出更精巧、實用的酰胺合成方法，已經成為化學與生命科學研究中的重大科學問題。

醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）是自然界中廣泛存在的、以NAD(P)+為輔因子的氧化酶，其可以將結構多樣的醛轉化為羧酸，在生命體能量和物質代謝中扮演重要角色。在其催化過程中，活性半胱氨酸首先與醛形成硫代半縮醛結構，隨后被輔因子氧化生成硫酯中間體，最后再被水分子水解成羧酸。研究團隊基于對于酶學機制的深刻理解，通過對惡臭假單胞菌來源的對羥基苯甲醛脫氫酶（PHBDD）的理性改造，使得硫酯中間體不再被水解，而是特異性與胺發生氨解反應生成酰胺，成功將PHBDD轉化為可直接催化醛與胺生成酰胺的氧化酰胺化酶（OxiAm）。該氧化酰胺化酶不僅具有非常良好的底物寬泛性和催化效率，還可以突破酰胺化合物原有的合成邏輯，大大提高了酰胺類藥物的合成效率，具有良好的工業應用價值。

此外，該新穎酶催化工具還可以和醇脫氫酶以及NADPH氧化酶相耦合，該酶促級聯反應體系可以從氧化態更低的醇出發、以廉價易得的氧氣為氧化劑一步合成酰胺化合物。更重要的是，研究團隊還發現該蛋白改造策略具有良好的普適性，其他不同來源的ALDH在引入相同突變后均可催化醛和胺反應產生酰胺，為酰胺鍵的酶法構建開辟了全新方向。

雷曉光團隊和高磊通過提出獨特的科學思想，利用精巧的酶工程改造，實現了從低氧化態合成前體實現酰胺鍵構建的變革性方法，為酰胺藥物的綠色生物制造提供了新思路和新工具。

武大人以機制為基、以創新為刃

用自覺的擔當、扎實的成果

推動藥物綠色制造向前發展

在學科前沿開拓進取

持續以珞珈智慧響應時代命題

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內容來源：武漢大學新聞網

文字：楊鵬

責編：謝伊米

審核：肖珊 舒佩