<span class="js_title_inner">Cell Research：同濟大學李維達/高紹榮合作開發(fā)“耐逆型胰島類器官”，用于糖尿病細胞治療

編輯丨王多魚

排版丨水成文

糖尿病的細胞治療長期受限于一個懸而未決的根本難題——移植后的胰島 β 細胞難以在糖尿病病理微環(huán)境中實現(xiàn)長期存活并維持穩(wěn)定功能。臨床隨訪數(shù)據(jù)表明，多數(shù)胰島移植在約 5 年后出現(xiàn)顯著的 β 細胞功能衰退與治療效果減弱。

干細胞來源的 β 細胞（SC-β細胞）也面臨相同的困境。這一移植后的“長期存活瓶頸”，已成為制約糖尿病細胞治療進一步走向臨床應用與規(guī)模化推廣的關鍵因素。如何突破該瓶頸，實現(xiàn)具備長期穩(wěn)定療效、甚至“一次性”治愈潛力的治療方案，正是當前糖尿病細胞治療領域亟需解決的核心目標。

2026 年 1 月 28 日，同濟大學李維達教授團隊與高紹榮院士合作（同濟大學博士后馬青、博士后許文君、博士研究生王軒、碩士研究生聶浩宇為論文共同第一作者），在CellResearch期刊發(fā)表了題為：Zinc accumulation-induced integrated stress response triggers β-cell identity loss 的研究論文。

該研究證明，在人類和小鼠胰島中，糖尿病進展期間鋅的積累會導致β 細胞身份喪失。研究團隊利用人類胚胎干細胞來源胰島模型（SC-胰島），發(fā)現(xiàn)積累的鋅會觸發(fā)整合應激反應（ISR），導致 SC-β 細胞中 ATF4 表達升高，這反過來又會啟動 α 細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 ARX 的表達，從而促使 β 細胞向 α 細胞轉(zhuǎn)化，形成鋅-ATF4-ARX 調(diào)控軸。與原代 β 細胞一樣，移植到糖尿病動物體內(nèi)的 SC-β 細胞也會發(fā)生身份喪失，而使用 ISR 抑制劑則可預防這種情況，從而改善血糖控制。此外，抑制鋅積累，同樣能夠有效保護 SC-β 細胞免受身份喪失，并提高其在糖尿病動物中的療效。因此，這項研究通過譜系追蹤方法揭示了一種糖尿病的一種致病機制——鋅的異常積累導致 β 細胞身份喪失，進而提出了一種保護策略來對抗這一過程。

該研究揭示了在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中，鋅離子異常積累是導致 β 細胞身份丟失的核心驅(qū)動因素，并證實介導鋅離子積累的轉(zhuǎn)運蛋白ZnT8是糖尿病預防與治療的重要靶點。該研究發(fā)現(xiàn)，β 細胞內(nèi)過載的鋅持續(xù)激活整合應激反應（ISR），并通過 ISR 下游轉(zhuǎn)錄因子 ATF4 啟動 α 細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 ARX 異位表達，從而在分子層面推動 β 細胞轉(zhuǎn)分化。這一發(fā)現(xiàn)為糖尿病細胞治療長期療效不足提供了全新解釋與潛在干預靶點。

基于上述機制，研究團隊創(chuàng)新性地提出并驗證了“耐逆型胰島類器官”這一全新技術路徑。與傳統(tǒng)細胞治療主要關注細胞產(chǎn)量或短期功能改善不同，該路徑將胰島類器官在代謝壓力下的功能穩(wěn)定性與生存耐受性作為核心指標，在類器官制備階段就賦予其“耐逆”特性——如同為細胞穿上“防彈衣”，從源頭上解決糖尿病細胞治療長期療效不穩(wěn)定這一臨床轉(zhuǎn)化痛點。

在具體實施層面，研究團隊圍繞“鋅離子過度積累”這一關鍵可干預節(jié)點，通過靶向胰島特異性鋅轉(zhuǎn)運蛋白 ZnT8，有效抑制病理狀態(tài)下 β 細胞內(nèi)異常鋅離子積累，提升 SC-β 細胞在糖尿病高血糖下的身份保護，防止 β 細胞“叛變”，實現(xiàn)“耐逆”效果，使得移植后的 SC-β 細胞能夠在糖尿病微環(huán)境中保持更持久的功能輸出，顯著降低了細胞治療過程中最難以控制的長期失效風險。

該研究所闡明的是糖尿病細胞治療范式的一次結(jié)構(gòu)性調(diào)整。在這一框架下，β 細胞不再是被動消耗的功能單元，而是需要被長期維護其命運穩(wěn)定性的核心主體。 當下，糖尿病細胞治療正處于從“概念驗證”邁向“長期可持續(xù)療效”的關鍵階段，“耐逆型胰島類器官”代表的是一條更具臨床轉(zhuǎn)化確定性、迭代性的技術路徑，旨在解決細胞治療能否真正成為糖尿病“一次性”治療方案的根本問題。

李維達教授長期致力于糖尿病干細胞治療的臨床轉(zhuǎn)化推進，為相關技術從基礎研究走向轉(zhuǎn)化應用提供了重要保障。在此進展基礎上，團隊正加速推進“耐逆型胰島”相關技術的臨床轉(zhuǎn)化工作，將這一有望重新定義糖尿病治療模式的科研成果，轉(zhuǎn)化為真正惠及全球數(shù)億患者的突破性治療方案。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41422-026-01222-y