【反應機理】硝基苯的芳香親核取代反應，為何“H” 比 “Cl” 容易離去？

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芳香族親核取代反應（Nucleophilic Aromatic Substitution reaction，SNAr）是親核取代反應的一類，發生在芳香環上。當中一個親核體取代了一個好的離去基團，例如在缺電子芳基鹵代烴和胺類發生的 S N Ar 2反應。【相關文章，】

通常情況下，SNAr反應是一個分步過程，具體路徑如下：芳基氟化物在接受親核試劑的進攻后，會得到Meisenheimer絡合物，隨著離去基團的離去，再重新芳構化得到產物。

但是觀察下圖所示反應，1978年, J. Golinski和M. Makosza報道在堿性條件下氯甲基砜可以在硝基芳香化合物的鄰位或對位取代氫原子, 形成砜甲基取代產物，而且鹵代硝基苯進行反應時，氫原子被取代的反應速率快于鹵素原子被取代的速率【Tetrahedron Letters, 1978, 19, 3495-3498】。

從形式上而言，芳香環上的氫被置換。在此反應中，離去基團不是芳環上的鹵離子，當然更不是芳環上的氫負離子，而是親核試劑側的鹵離子作為間接離去基團離去，此反應稱為間接芳香親核取代反應（Vicarious Nucleophilic Substitution）。

此反應重要的應用是VNS-烷基化三組分串聯反應，可以制備各種重要中間體。

利用此方法可以用于合成 治療 風濕性關節炎 、 骨關節炎的著名藥物吲哚布洛芬。

反應機理

此取代反應通常在硝基鄰對位進行，親核試劑進攻帶有強吸電子基團的苯環，形成加成中間體，堿拔氫，發生β-消除生成環外雙鍵，酸化芳構化。

【J. Org. Chem.2002, 67, 457-464】

反應實例

【Tetrahedron Letters,1978, 19, 3495-3498】

【J. Org. Chem.2002, 67, 457-464】

【J. Phys. Chem. A2017, 121, 9708–9719】

【https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00278】

大家對這一步反應的機理進行了激烈的討論，小編查閱了一下有關此反應的原始文獻，最早在1985年，由Tomioka等人首先報道了此反應【

Chem. Pharm. Bull.

1999年，Halama, A.等人對此反應的機理進行了系統研究，提出此反應以間接芳香親核取代進行。基于反應產物的實驗濃度-時間依賴性，提出了在有或沒有氰基乙酸甲酯存在下，6-硝基喹啉1與氰化物反應的機理。

J. Chem. Soc. Perk. T.

第一步，氰離子加成到喹啉骨架的5-位，形成Meisenheimer加合物。隨后，與氰基相鄰的質子和硝基的一個氧原子以羥基離子的形式被消除。羥基作為替代親核離去基團的離去導致硝基還原為亞硝基。無法分離或在反應混合物中鑒定該反應的不穩定亞硝基中間體。但作者通過間接反應進行了捕獲。

小編隨便畫了一下，不對的地方歡迎指正，與我們上方介紹的經典的間接芳香親核取代機理不同，中間體B沒有容易離去的鹵離子，由于硝基的氧負離子，很容易結合由于有芳構化傾向容易離去的氫離子，這里小編雖然畫的像是協同機理，但小編傾向于可能有一個氫離子轉移過程。氫轉移形成的羥基作為替代離去基團離去形成亞硝基中間體。

J. Chem. Soc. Perk. T.

如果反應混合物中存在氰基乙酸甲酯，它優先與亞硝基化合物14反應，生成主要反應產物——化合物2和3。最終反應產物胺4是通過這些化合物的后續水解形成的。

J. Chem. Soc. Perk. T.

從上述文獻中的解讀，只要最開始有一個CN離子產生后，就會引發此反應，生成亞硝基中間體，由于其不穩定，很容易被反應液中的氰基乙酸甲酯捕獲生產中間體A，緊接著A會分兩個路徑分解產生大量的氰離子進入反應循環，原料最終全部轉化為中間體2和3。最后在酸性條件下水解得到產物。

關于最初的那個CN離子是怎么產生的？

小編畫一個間接芳香親核取代的可能路徑: 在此反應體系中，氰基乙酸甲酯本身也可能和原料發生間接芳香親核取代，氰基作為作為替代的離去基團離去產生了最初的氰離子。為什么這個不是主要反應，而是發生了上述我們討論的反應的原因就是上面提到的亞硝基中間體活性太高，優先發生了上述文獻中的路徑。