父親的壓力和習(xí)慣，早已傳遞給了我們？

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，精子只是帶著DNA、長著尾巴的運(yùn)輸工具，其唯一任務(wù)是把父親的基因傳遞給母親的卵子，實(shí)現(xiàn)有性繁殖。而胚胎發(fā)育過程中涉及的其他一切——包括細(xì)胞構(gòu)成和環(huán)境因素——都與父親無關(guān)，完全來自母親。

但近二十年來，多家獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室的研究正在逐步推翻這一說法。研究發(fā)現(xiàn)，精子傳遞的不僅是DNA：在精子微小的頭部，還藏有一些分子，它們隨精子進(jìn)入卵子，并傳遞有關(guān)父親健康狀況的信息，例如飲食習(xí)慣、運(yùn)動水平和壓力承受情況。這些非DNA成分可能會影響受精時(shí)及其后的基因活性，從而對胚胎的發(fā)育過程產(chǎn)生影響，甚至?xí)绊懞⒆娱L大后的生理狀態(tài)。

目前這些研究主要基于小鼠模型，但其潛在影響可能改變我們對遺傳的基本認(rèn)識。美國猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生殖與發(fā)育生物學(xué)家陳琦（Qi Chen）是這一研究領(lǐng)域的先驅(qū)之一，他表示：“這些研究提示我們，這一生我們所做的事情，會影響下一代。”換句話說，一個(gè)人在受孕前幾周或幾個(gè)月的飲食、攝入物、壓力來源和其他經(jīng)歷，可能會以分子的形式被記錄下來，裝入精子中，最終傳遞給下一代。研究者們的重點(diǎn)放在RNA分子上，這些是DNA的短期“拷貝”，能反映當(dāng)時(shí)的基因活躍情況。

這個(gè)觀點(diǎn)令人著迷。不過，機(jī)制上的細(xì)節(jié)仍很模糊，包括：這些經(jīng)歷是如何被“編碼”的，信息如何從精子傳遞給卵子，以及它是否真的會影響胚胎發(fā)育。這些問題的解答并不容易，尤其是在人體研究受限的背景下。因此，盡管這些發(fā)現(xiàn)可能具有顛覆性的意義，許多研究人員，包括該領(lǐng)域的核心科學(xué)家，在公開解釋時(shí)依然保持謹(jǐn)慎。

“目前仍有很多地方說不清楚，”賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院及費(fèi)城兒童醫(yī)院的表觀遺傳學(xué)家柯林·科奈恩（Colin Conine）說。他一直在研究精子RNA如何傳遞非基因的信息。他指出，有一些內(nèi)容已經(jīng)比較明確：已有大量證據(jù)表明，環(huán)境因素可以調(diào)節(jié)精子中的RNA，這些分子能把性狀傳給后代，也能在受精后調(diào)控胚胎發(fā)育。“但RNA到底是如何做到這些的，我們幾乎還不清楚，這就是目前最模糊的部分。”他說。

盡管如此，相關(guān)證據(jù)仍在不斷積累。最近在2025年11月，一項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞-代謝學(xué)》（Cell Metabolism）的綜合研究追蹤了雄性小鼠運(yùn)動訓(xùn)練對精子中microRNA的分子影響。這些microRNA的靶向基因與胚胎線粒體功能和代謝調(diào)節(jié)密切相關(guān)。研究者還發(fā)現(xiàn)，這類過度表達(dá)的microRNA在經(jīng)常鍛煉的男性精子中也大量存在。

“這項(xiàng)研究表明，父親的運(yùn)動能夠?yàn)楹蟠鷰硪嫣帲热绺鼜?qiáng)的耐力和更健康的代謝狀態(tài)。” 陳琦評論道（他未參與該研究）， “這再次說明，許多通過精子介導(dǎo)的表觀遺傳效應(yīng)具有很強(qiáng)的適應(yīng)性。”

這種過去從未被記錄的遺傳途徑，可能正在發(fā)揮重要作用，不容忽視。因此，研究人員正進(jìn)一步深入實(shí)驗(yàn)室，試圖厘清一整套分子機(jī)制，解釋父親當(dāng)下的經(jīng)歷，如何被轉(zhuǎn)化為發(fā)育“指令”，傳遞到母親的卵子中。

表觀遺傳的路徑

在大多數(shù)動物中，精子細(xì)胞相比卵子要小得多。以人類為例，一個(gè)卵細(xì)胞的體積大約是一個(gè)精子的1000萬倍。卵子為受精卵（即尚未開始分裂的新生胚胎）提供了幾乎所有的細(xì)胞成分——包括營養(yǎng)物質(zhì)、細(xì)胞質(zhì)、線粒體和其他細(xì)胞器、合成蛋白質(zhì)所需的分子機(jī)器等等。此外，母親還提供了胚胎乃至胎兒整個(gè)發(fā)育過程所依賴的體內(nèi)環(huán)境。因此，母親健康狀況對孩子的影響，早已被廣泛關(guān)注，包括在分子層面的研究。但在過去大約15年中，關(guān)于父親經(jīng)歷可以通過非DNA方式被繼承的證據(jù)也在不斷增強(qiáng)。

“已經(jīng)有很多實(shí)驗(yàn)室做了飲食和壓力方面的研究，后代常見的反應(yīng)通常表現(xiàn)為代謝或行為上的變化。”科奈恩說。比如給雄性小鼠喂食高脂或低蛋白飲食，或者在幼年時(shí)期將它們與母鼠分離，它們的后代就會出現(xiàn)與這些環(huán)境條件相關(guān)的性狀，比如線粒體功能的變化。這些變化未必都是負(fù)面的。例如，暴露于尼古丁環(huán)境的小鼠父親會生出雄性幼崽，這些幼崽的肝臟不僅更善于分解尼古丁，還能更有效地代謝可卡因等其他毒素。

這其中有一定的生存邏輯。馬薩諸塞大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院的表觀遺傳學(xué)家奧利弗·蘭多（Oliver Rando）領(lǐng)導(dǎo)了尼古丁相關(guān)研究，他表示，生物會趨向于讓后代適應(yīng)與父母類似的環(huán)境。因此，從生物學(xué)角度來看，如果能讓后代預(yù)先“準(zhǔn)備好”適應(yīng)這些環(huán)境，確實(shí)有助于提高其生存能力。

“你可以把這看作是一種‘告訴孩子一些對他們有用的信息’的方式，好讓他們更好地應(yīng)對他們所繼承的世界。”身為兩個(gè)男孩父親的蘭多這樣說。

不過，邏輯合理并不意味著這一定是真的。這也是為什么陳琦、蘭多、科奈恩以及其他研究人員正在努力尋找父系表觀遺傳繼承中的機(jī)制成分，試圖把它們納入我們對母系機(jī)制已有的認(rèn)知體系中。所謂“表觀遺傳”，指的是不改變DNA序列的遺傳方式，其核心在于基因在何時(shí)、以何種程度被激活、轉(zhuǎn)錄，并最終形成功能性蛋白質(zhì)。表觀遺傳學(xué)家關(guān)注的是圍繞基因組和染色體結(jié)構(gòu)展開的分子生物學(xué)機(jī)制，這些機(jī)制可以響應(yīng)內(nèi)部或外部信號，開啟或關(guān)閉特定基因的表達(dá)。

這種“差異性基因表達(dá)”是生物學(xué)中的核心奇跡之一。比如，人類所有細(xì)胞的DNA都是一樣的，但大腦細(xì)胞卻與肝臟、皮膚、血液細(xì)胞截然不同。這些差異部分來自DNA中已有的“程序”，也有一部分源自環(huán)境因素，例如長期缺乏熱量或營養(yǎng)、因壓力（比如缺乏父母照料）導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高等。這些條件會改變體內(nèi)代謝物和其他分子的分布，從而影響細(xì)胞內(nèi)能進(jìn)行哪些反應(yīng)和基因表達(dá)過程。

在表觀遺傳過程中，一些分子如甲基（methyl group）或乙酰基（acetyl group）能直接與DNA結(jié)合，或附著在DNA上的蛋白質(zhì)上。這些作用會讓基因組的某些區(qū)域“松開”或“鎖緊”，類似于為特定基因開門或關(guān)門。

RNA分子——這種比DNA更靈活、壽命更短的分子——同樣能參與調(diào)控基因表達(dá)。但由于RNA通常存活時(shí)間極短，可能只有幾分鐘或幾小時(shí)，很長時(shí)間以來它們未被視為重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。自1990年代以來，RNA在調(diào)控中的作用逐漸被明確，包括一些RNA的壽命遠(yuǎn)超預(yù)期，可以存活數(shù)周甚至更久。其中一類叫“長鏈非編碼RNA”（lncRNA）的分子可以通過改變DNA或其結(jié)合蛋白的狀態(tài)來調(diào)節(jié)基因表達(dá)；而“microRNA”則能抑制其他RNA，尤其是那些本可以轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì)的RNA。這一發(fā)現(xiàn)獲得了2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的肯定。

那么，精子是否可以攜帶RNA或其他分子，進(jìn)入卵子后參與胚胎中的表觀遺傳過程呢？一些研究人員認(rèn)為這是可能的，但要將這些機(jī)制拼湊成完整的因果鏈，仍需要大量實(shí)驗(yàn)工作。

RNA的“打包運(yùn)輸”

要確認(rèn)精子細(xì)胞確實(shí)傳遞了表觀遺傳信息，生物學(xué)家必須回答三個(gè)核心問題：第一，父親的身體是如何將其經(jīng)歷——比如壓力、飲食、運(yùn)動或吸煙習(xí)慣——以分子的形式“編碼”出來，例如在血液中循環(huán)的RNA，這些RNA能反映組織中的基因表達(dá)狀態(tài)；第二，這些分子信號又是如何進(jìn)入精子細(xì)胞的；第三，這些精子中的信號如何在受精過程中及之后發(fā)揮表觀遺傳作用，從而在后代中形成可觀察到的性狀（即“表型”）。

從2012年開始，陳琦陸續(xù)開展了一系列研究，開始解答上述三大問題。在他看來，這是自己科研生涯中最具偶然性的發(fā)現(xiàn)之一。當(dāng)時(shí)，他在中科院的團(tuán)隊(duì)使用測序技術(shù)分析小鼠精子中的短RNA分子種類。

他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，隨著精子的成熟，有一類RNA的濃度急劇上升，并最終與DNA一同“擠進(jìn)”了精子頭部。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，從魚類到人類等多種脊椎動物的血清中，都富含這類RNA。這些結(jié)果提示，攜帶信息的分子可能被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)了生殖細(xì)胞中。

研究在2015年陳琦進(jìn)入美國學(xué)術(shù)界后變得更加深入。他和團(tuán)隊(duì)收集了不同飲食條件下雄性小鼠精子的RNA，發(fā)現(xiàn)高脂飲食組與正常飲食組的RNA組成存在顯著差異。更進(jìn)一步，當(dāng)研究人員將這些“高脂組”精子RNA注射進(jìn)早期胚胎中，所生雄性后代出現(xiàn)了與高脂飲食相關(guān)的代謝異常。

這些實(shí)驗(yàn)讓陳琦開始思考一個(gè)過去被認(rèn)為“離經(jīng)叛道”的可能性：也許，“某些父親在環(huán)境中獲得的性狀可以被精子‘記住’，并傳遞給下一代”。2019年，在闡明一種調(diào)控精子RNA的路徑后，他將這類遺傳方式稱為“精子RNA密碼”（sperm RNA code），認(rèn)為它“可以為后代的代謝健康進(jìn)行程序化設(shè)定”。

而被這一概念吸引的不止他一人。2018年，奧利弗·蘭多（Oliver Rando）團(tuán)隊(duì)在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）上發(fā)表論文，使用生化技術(shù)研究RNA是如何、在何時(shí)被裝入精子中的，以及在這一過程中RNA可能發(fā)生的變化。他們試圖解答這樣一個(gè)問題：“到底是哪一個(gè)組織決定了精子該傳遞哪些信息給孩子？”蘭多指出，一個(gè)合理的起點(diǎn)是附睪。這個(gè)連接在睪丸背后的管狀器官，是精子在受精前最后一站，在大多數(shù)哺乳動物中，精子在附睪中經(jīng)歷為期一到兩周的成熟過程。

蘭多的數(shù)據(jù)顯示，精子獲得幾乎所有小RNA都是在附睪中發(fā)生的。通過追蹤特定RNA分子的技術(shù)，研究人員觀察到這些RNA被“打包”進(jìn)類似病毒大小的囊泡中，這些囊泡被稱為附睪體（epididymosomes），它們將RNA轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)精子。

“這說明，小RNA是可以在體內(nèi)非生殖細(xì)胞（如附睪細(xì)胞）和生殖細(xì)胞之間轉(zhuǎn)運(yùn)的。”蘭多說，“附睪已逐漸成為研究父系效應(yīng)的關(guān)鍵部位，毫無疑問，它必須被視為感知外界環(huán)境的重要‘傳感器’。”

分子級的“世界快照”

蘭多所說的“傳感器”，正是指父系效應(yīng)機(jī)制的第一步——當(dāng)雄性個(gè)體經(jīng)歷某種生理狀態(tài)（如高脂飲食、劇烈運(yùn)動或毒素暴露）時(shí)，身體會將這些經(jīng)歷“翻譯”成分子信號。而附睪則是第二步的“轉(zhuǎn)運(yùn)站”，把這些信號打包好，為下一代做準(zhǔn)備。

在這一領(lǐng)域，伊莎貝爾·曼蘇伊（Isabelle Mansuy）的研究也提供了重要線索。她在蘇黎世大學(xué)及瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院，研究哺乳動物表觀遺傳遺傳的分子和細(xì)胞機(jī)制。

其中一個(gè)研究方向是：創(chuàng)傷性壓力如何通過血液中的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）將其分子影響傳遞至后代。幾乎所有類型的細(xì)胞，包括附睪細(xì)胞，都會釋放出細(xì)胞外囊泡（附睪體其實(shí)也是一種細(xì)胞外囊泡）。這些囊泡攜帶多種分子“貨物”，如RNA、蛋白質(zhì)、脂類和代謝物。由于細(xì)胞外囊泡可以在全身血液中循環(huán)，并穿越細(xì)胞膜，它們可能是將信息從身體其他組織傳遞給生殖細(xì)胞的一種方式。尤其重要的是，RNA在細(xì)胞外囊泡中存活時(shí)間更長，更穩(wěn)定。

曼蘇伊通過讓小鼠經(jīng)歷如被束縛、與母鼠分離等早期創(chuàng)傷，制造出“壓力模型”，隨后檢測生殖細(xì)胞中是否出現(xiàn)了可導(dǎo)致類似創(chuàng)傷結(jié)果的分子變化，是否能影響后代甚至“隔代”的表現(xiàn)。

她的研究顯示，創(chuàng)傷性壓力會改變雄性小鼠及其后代的代謝通路，尤其是脂類代謝。而且，她還在童年時(shí)期承受過高度壓力的人類身上，發(fā)現(xiàn)了類似的代謝特征。在小鼠中，這種代謝改變在多達(dá)五代中仍然可見——這是罕見的、由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的跨代表觀遺傳效應(yīng)。

2025年3月，曼蘇伊和同事在biorxiv.org發(fā)布的一篇預(yù)印本中報(bào)告，細(xì)胞外囊泡可將與早期壓力有關(guān)的RNA、代謝物和脂類從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至精子，并影響后代。由這些精子產(chǎn)生的后代，在成年后表現(xiàn)出與壓力相關(guān)的代謝功能障礙，而且它們自身的精子RNA中也帶有應(yīng)激“印記”。“這些變化提示，精子RNA的修飾與后代的表型特征之間存在機(jī)制性的聯(lián)系。”曼蘇伊團(tuán)隊(duì)在尚未進(jìn)行同行評審的論文中寫道。

表型的“翻譯”

或許最難理解的一步，是精子中所攜帶的分子究竟如何影響后代成年后的可觀察性狀。在某類實(shí)驗(yàn)中，研究人員會從處于壓力環(huán)境或健康狀態(tài)改變的小鼠身上提取精子RNA，再將這些RNA注射進(jìn)受精卵中。結(jié)果是，這些實(shí)驗(yàn)所產(chǎn)生的幼崽通常“呈現(xiàn)出父親的表型特征”，科奈恩說，這意味著RNA本身就足以將父親的某些性狀傳遞給后代。

那么，這一切究竟是如何發(fā)生的？在早期胚胎發(fā)育階段，表觀遺傳過程占據(jù)主導(dǎo)地位。當(dāng)一個(gè)受精細(xì)胞分裂為兩個(gè)，再分裂為四個(gè)、八個(gè)……整個(gè)過程中，DNA的表達(dá)指令會不斷被重新編程。隨著細(xì)胞的分化和身體的逐漸成型，早期基因調(diào)控上的微小改變，可能會對成年個(gè)體產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

2024年，科奈恩實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)研究表明，小鼠精子中的microRNA能夠改變胚胎的基因表達(dá)。這類實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了這樣一個(gè)觀點(diǎn)：后代能夠通過非DNA分子的“偷渡”繼承父親的性狀。

最近發(fā)表在《細(xì)胞-代謝學(xué)》上的那篇論文將這個(gè)想法推進(jìn)了一步。由20多位中國科學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)，追蹤了一條具體機(jī)制，揭示了鍛煉如何通過表觀遺傳方式傳遞益處。他們聚焦于一組能在早期胚胎中重編程基因表達(dá)的microRNA，發(fā)現(xiàn)這些RNA最終引發(fā)了成年后代骨骼肌的適應(yīng)性變化，提高了其運(yùn)動耐力。研究人員發(fā)現(xiàn)，與久坐不動的老鼠相比，經(jīng)常鍛煉的小鼠精子中含有更多這類microRNA。當(dāng)這些RNA被注入受精卵后，所發(fā)育出的成年小鼠體能更佳，骨骼肌中的線粒體數(shù)量更多，耐力也更強(qiáng)。

那么，這些分子是如何產(chǎn)生出“運(yùn)動型”表型的？實(shí)驗(yàn)顯示，這些microRNA抑制了某種蛋白質(zhì)，從而激活了一系列與線粒體功能和代謝相關(guān)的基因。

更有意思的是，在受過訓(xùn)練的男性身上，也檢測到了許多相同的microRNA，其精子中含量高于未受訓(xùn)練的男性。“這種跨物種的一致性表明，這些精子中的microRNA可能在人體的跨代運(yùn)動適應(yīng)中發(fā)揮著作用。”研究人員在論文中寫道。

父系遺傳的“初稿”

父親的親身經(jīng)歷可以被身體記錄、傳送至精子中，并最終傳遞給后代的想法，已經(jīng)不再顯得那么離奇。盡管仍存在許多未知，越來越多的該領(lǐng)域研究者愿意提出他們對這一機(jī)制的猜想。

“我們的假設(shè)是：附睪能夠‘感知’外部世界，并據(jù)此改變所產(chǎn)生的小RNA。”蘭多說，“這些RNA隨后在受精時(shí)進(jìn)入受精卵，控制早期的基因表達(dá)和發(fā)育，從而塑造后代的健康狀態(tài)或疾病風(fēng)險(xiǎn)。”

科奈恩猜測，一旦特定RNA進(jìn)入卵子，就會觸發(fā)一系列發(fā)育基因表達(dá)上的連鎖反應(yīng)，進(jìn)而讓父親的某些性狀在下一代中顯現(xiàn)。令人驚訝的是，這種影響竟能在精子所攜帶的分子總量遠(yuǎn)小于卵子的前提下發(fā)生，包括RNA的數(shù)量也相差懸殊。

不過，父親的經(jīng)歷和行為究竟是如何通過表觀遺傳方式影響后代，整個(gè)圖景還遠(yuǎn)未完整。研究者們目前是在通過一個(gè)個(gè)實(shí)驗(yàn)拼圖，而非在同一實(shí)驗(yàn)體系中逐步驗(yàn)證每個(gè)步驟。曼蘇伊指出，目前仍缺乏關(guān)于RNA或其他表觀遺傳因子在受精卵中究竟發(fā)揮了什么作用、如何調(diào)控發(fā)育過程的系統(tǒng)描述。

“我們就像盲人摸象，每個(gè)人都在試圖描述同一頭大象的不同部位。”陳琦說，“背后的機(jī)制很可能是一個(gè)精子RNA密碼與其他因子協(xié)同作用的‘交響樂’。”

要在人類中驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)將非常艱難，但陳琦認(rèn)為，這是將小鼠研究成果轉(zhuǎn)化為“具有指導(dǎo)意義的醫(yī)學(xué)建議”的關(guān)鍵。這需要高度控制的實(shí)驗(yàn)，追蹤多代人的飲食、運(yùn)動、衰老和環(huán)境暴露，還需要利用先進(jìn)工具解析精子中打包的分子——然后再尋找這些分子特征與表型之間是否存在強(qiáng)相關(guān)性。

盡管尚有許多不確定性，研究者們?nèi)栽谥?jǐn)慎推進(jìn)，并開始相信自己的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。如果他們是對的，他們將發(fā)現(xiàn)一個(gè)生命的新事實(shí)。蘭多說，每當(dāng)他想到自己的兩個(gè)兒子時(shí)，都會忍不住思考：在他們出生前的自己，有沒有做過什么事，無意間影響了自己體內(nèi)的RNA，而這些變化可能已經(jīng)在兒子們身上留下了痕跡。

“我們現(xiàn)在還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能基于這些研究給出育兒建議。”蘭多說，“但或許，將來我們能做到。”

作者：Ivan Amato

譯者：EY

原文：https://www.quantamagazine.org/how-dads-fitness-may-be-packaged-and-passed-down-in-sperm-rna-20251222/