Neuron丨告別“一視同仁”：腸膠質(zhì)細胞亞群功能各異，特定信號通路成腸道運動新靶點

腸道里藏著人體腦外最多的膠質(zhì)細胞，它們不光幫忙調(diào)控腸道蠕動，還參與免疫調(diào)節(jié)等多種任務。不過，科學家一直不太清楚：在健康狀態(tài)下，這些腸膠質(zhì)細胞是不是也像“工種不同”的工人一樣，分成不同類型、各司其職？

基于此，2026年1月17日，波士頓兒童醫(yī)院及哈佛醫(yī)學院兒科系Meenakshi Rao在Neuron雜志發(fā)表了“Tachykinin signaling defines distinct populations of glia in the enteric nervous system”，揭示了速激肽信號通路界定腸神經(jīng)系統(tǒng)中不同的膠質(zhì)細胞亞群。

通過比較小鼠腸道不同微環(huán)境中的膠質(zhì)細胞，作者發(fā)現(xiàn)：黏膜層膠質(zhì)細胞最類似于小腦的小膠質(zhì)細胞，而肌層膠質(zhì)細胞則更接近背根神經(jīng)節(jié)的衛(wèi)星膠質(zhì)細胞。編碼神經(jīng)激肽B（NKB）的受體基因 Tacr3 在與神經(jīng)元胞體相關的肌層膠質(zhì)細胞中顯著富集，而在腸外膠質(zhì)細胞中完全檢測不到。對 NKB-TACR3 信號通路進行基因或藥理學干預會干擾出生后腸膠質(zhì)細胞群體的正常建立，并在成年小鼠中動態(tài)調(diào)節(jié)腸道運動行為。綜上所述，作者從空間分布、轉(zhuǎn)錄特征和功能層面明確了腸神經(jīng)系統(tǒng)中存在不同的膠質(zhì)細胞亞群；發(fā)現(xiàn)其中一類是臨床上已使用的 TACR3 拮抗劑此前未被認識到的作用靶點并確立該信號通路對腸膠質(zhì)細胞的分化和功能至關重要。

圖一 小腸中的黏膜膠質(zhì)細胞和肌層膠質(zhì)細胞是轉(zhuǎn)錄特征截然不同的兩類膠質(zhì)亞群

腸道里不僅有神經(jīng)，還有大量膠質(zhì)細胞，它們是腸神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分。

由于腸道結(jié)構(gòu)分層明顯，研究發(fā)現(xiàn)，位于黏膜層（靠近腸腔）和肌層（靠近肌肉）的膠質(zhì)細胞其實大不相同：黏膜膠質(zhì)細胞常與上皮、血管和免疫細胞接觸，基因特征偏向免疫功能，比如參與抗原呈遞，整體更像大腦中的小膠質(zhì)細胞；而肌層膠質(zhì)細胞則緊密圍繞神經(jīng)元和支配肌肉的神經(jīng)纖維，更多參與神經(jīng)調(diào)控和腸道蠕動，分子特征更接近外周神經(jīng)的衛(wèi)星膠質(zhì)細胞和中樞的星形膠質(zhì)細胞。

盡管它們都表達膠質(zhì)細胞的基本標志物，但所處微環(huán)境塑造了截然不同的“工種”。這一發(fā)現(xiàn)說明，腸膠質(zhì)細胞并非千篇一律，而是分工明確的亞群，為理解腸道感覺、運動和炎癥反應提供了新思路。

圖二 Tacr3 表達特異性標記肌間神經(jīng)叢內(nèi)的神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)細胞

研究發(fā)現(xiàn)，Tacr3（編碼神經(jīng)激肽B受體的基因）在小腸腸神經(jīng)系統(tǒng)中具有高度特異性的表達模式：它幾乎存在于肌層神經(jīng)節(jié)內(nèi)部的膠質(zhì)細胞中，成年小鼠中超過98%的這類膠質(zhì)細胞均表達 Tacr3；而黏膜層、肌間神經(jīng)纖維或黏膜下神經(jīng)節(jié)中的膠質(zhì)細胞僅有少量表達。

更重要的是，在中樞和外周其他部位包括背根神經(jīng)節(jié)、坐骨神經(jīng)中的衛(wèi)星膠質(zhì)細胞和施萬細胞，以及大腦中的星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞均未檢測到 Tacr3 表達。

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這一發(fā)現(xiàn)不僅修正了以往認為 Tacr3 僅在神經(jīng)元表達的觀點，更揭示其作為腸膠質(zhì)細胞特異性分子標志物的獨特價值，為精準靶向調(diào)控腸膠質(zhì)功能、而不干擾其他神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞提供了強有力的遺傳工具。

圖三 TACR3 信號激活肌間神經(jīng)叢膠質(zhì)細胞調(diào)控腸道運動

幾乎所有成熟肌間神經(jīng)叢（MP）中的神經(jīng)節(jié)內(nèi)膠質(zhì)細胞都表達 TACR3，提示該受體可能在這一膠質(zhì)亞型的特異性功能中起關鍵作用。已知腸膠質(zhì)細胞在受到電或機械刺激、誘發(fā)結(jié)腸遷移性運動復合波（CMMCs）時會產(chǎn)生鈣離子（Ca2?）反應，類似于其他 Gq 偶聯(lián)受體（如 ATP 受體）激活后的效應。

為驗證 TACR3 是否以亞型特異性方式發(fā)揮作用，研究人員利用 Kir4.1CreER; Rosa26GCaMP6f/+小鼠，在離體結(jié)腸中觀察到：刺激遠端黏膜后，肌層膠質(zhì)細胞依次產(chǎn)生 Ca2?反應，神經(jīng)節(jié)內(nèi)膠質(zhì)最先響應，隨后是連接束膠質(zhì)，最后是肌內(nèi)膠質(zhì)且反應比肌肉收縮晚數(shù)秒。

使用 TACR3 拮抗劑非唑奈坦處理后，神經(jīng)節(jié)內(nèi)膠質(zhì)的 Ca2?反應顯著減少，連接束膠質(zhì)受影響較輕，而肌內(nèi)膠質(zhì)完全不受影響；即使仍有反應，其幅度也降低，但起始時間和持續(xù)時間不變。相反，在無刺激條件下，TACR3 激動劑 senktide能特異性誘導神經(jīng)節(jié)內(nèi)和連接束膠質(zhì)產(chǎn)生持續(xù) Ca2?信號，肌內(nèi)膠質(zhì)則無反應，表明 TACR3 信號僅存在于特定肌間膠質(zhì)亞群中，并參與調(diào)控其在神經(jīng)源性收縮中的活性。

在活體實驗中，單次給予非唑奈坦可加快全胃腸傳輸并增加糞便排出量（FPO），而 senktide則顯著延緩傳輸，雄性小鼠 FPO 減少 67%，雌性傳輸減慢但 FPO 無明顯變化。

離體結(jié)腸實驗進一步證實：阻斷TACR3可提高CMMCs的頻率和傳播速度，縮短收縮持續(xù)時間，與體內(nèi)結(jié)果一致。

綜上，肌間神經(jīng)叢中的特定膠質(zhì)細胞通過 TACR3 信號通路動態(tài)調(diào)節(jié)腸道推進性運動：激活該通路抑制蠕動，抑制該通路則促進蠕動且這一調(diào)控依賴于腸道局部的膠質(zhì)-神經(jīng)相互作用，而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

圖四 出生后 TACR3 信號對腸膠質(zhì)細胞的正常發(fā)育與亞型分化至關重要

TACR3 并不是腸膠質(zhì)細胞一生下來就有的，而是在出生后才逐漸“打開”的。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠出生后第一周開始，TACR3 表達逐漸升高，到三周大時，絕大多數(shù)肌間神經(jīng)叢的膠質(zhì)細胞都已表達這個受體。

有意思的是，這個時間點正好是膠質(zhì)細胞從神經(jīng)節(jié)向外“搬家”、進駐腸道肌肉層的關鍵階段。當研究人員在小鼠出生后第14到20天用藥物阻斷 TACR3 信號時，肌肉層里的膠質(zhì)細胞數(shù)量大幅減少（少了超過一半），但神經(jīng)節(jié)內(nèi)的膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元基本不受影響，黏膜層的膠質(zhì)細胞也完好無損。而且，這種缺失不是因為標志物消失，而是細胞真的變少了。

更關鍵的是，如果在成年小鼠中再阻斷 TACR3，就完全沒影響了。

簡言之：TACR3 是腸膠質(zhì)細胞在出生后拓展地盤、定植到腸道肌肉層所必需的“導航信號”，對構(gòu)建完整的腸神經(jīng)系統(tǒng)至關重要，但成年后就不再需要它來維持細胞數(shù)量了。

總結(jié)

該研究揭示了腸膠質(zhì)細胞存在功能特異的亞型，發(fā)現(xiàn)速激肽-TACR3信號是其分化和調(diào)控腸道運動的關鍵機制，為理解腸-腦軸及開發(fā)胃腸動力障礙新療法提供了重要靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.030

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