每年造成數(shù)十萬致命腦病！新研究：針對這類真菌，應對策略終于找到了

當下，真菌感染是威脅人類健康的重要因素之一。相關文獻數(shù)據(jù)顯示，全球每年有超過10億人受到真菌感染的影響，直接導致約250萬人死亡，其致死人數(shù)甚至超過了結核病和瘧疾。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將多種耐藥真菌列為“緊迫威脅”，其中，能引發(fā)致命性腦膜炎的新生隱球菌（

Cryptococcus neoformans

目前臨床使用的抗真菌藥主要有三大類，但存在一定局限性：例如兩性霉素B的毒性大，副作用較為明顯；唑類藥物則易產(chǎn)生耐藥性；而最新一代的棘白菌素類藥物——卡泊芬凈對新生隱球菌效果非常有限。為了應對日益嚴峻的真菌感染，科學家還在尋找全新的抗真菌策略。

圖片來源：123RF

最近，一項發(fā)表于《細胞》雜志上的研究帶來了新進展。研究發(fā)現(xiàn)了一種名為丁內(nèi)酯醇A（butyrolactol A）的天然產(chǎn)物，它能巧妙地瓦解真菌的耐藥防線。同時，該分子可以與卡泊芬凈產(chǎn)生協(xié)同作用，殺死那些單獨藥物無法消滅的真菌。

研究中，作者建立了一個包含約4000種微生物天然產(chǎn)物的提取物庫，并設計了一個巧妙的篩選實驗：他們首先在新生隱球菌環(huán)境中添加了卡泊芬凈，但并不足以殺滅真菌。隨后，挑選出那些加入后能抑制真菌生長的化合物。最終，一種從鏈霉菌中分離出來的化合物脫穎而出，它就是丁內(nèi)酯醇A。

當它與卡泊芬凈組合時，能在短時間內(nèi)完全清除真菌細胞，并且治療效果持久，可以防止真菌“死灰復燃”。在感染了真菌的線蟲模型中，這種組合療法也顯著提高了宿主的生存率，并大幅降低了組織中的真菌負荷。

此外，丁內(nèi)酯醇A對另一種耐藥真菌——耳念珠菌同樣有效。在模擬耳念珠菌皮膚定植的小鼠模型中，局部聯(lián)合使用低劑量的丁內(nèi)酯醇A和卡泊芬凈，能顯著減少皮膚上的真菌載量，并且不會產(chǎn)生明顯毒性。這為治療淺表真菌感染提供了全新思路。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

但丁內(nèi)酯醇A是如何做到這一切的？

研究者發(fā)現(xiàn)，它精準地找到了真菌的一個巨大弱點——磷脂翻轉(zhuǎn)酶。該酶負責將特定的磷脂分子從膜外側(cè)翻轉(zhuǎn)到內(nèi)側(cè)，維持著內(nèi)外層磷脂成分的不對稱性，這對細胞的功能和生存至關重要。而丁內(nèi)酯醇A能完美地結合到這個酶的蛋白復合體中，使磷脂翻轉(zhuǎn)酶的運轉(zhuǎn)受損。

隨后，一系列的連鎖反應發(fā)生，例如磷脂運輸中斷，導致細胞膜不對稱性被破壞，膜結構變得不穩(wěn)定；囊泡運輸和細胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運過程被嚴重擾亂；與膜功能緊密相關的肌動蛋白細胞骨架也出現(xiàn)異常分布。這些變化使得原本被細胞膜排除在外的卡泊芬凈可以順利進入真菌細胞內(nèi)部，發(fā)揮殺菌作用。

研究還發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的多烯類藥物（如兩性霉素B）相比，丁內(nèi)酯醇A展現(xiàn)出了更高的選擇性。它對多種人類細胞系的毒性遠低于兩性霉素B，溶血性也更低。這為克服耐藥真菌提供了一種安全且有效的潛在策略。

參考資料：

[1] Butyrolactol A enhances caspofungin efficacy via flippase inhibition in drug-resistant fungi. Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.036

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