時杰教授｜失眠藥物成癮機制與DORA類藥物的臨床價值

導語

近年來，失眠的發生率日益升高，越來越多的人出現了入睡困難、早醒、睡眠時間短等多種失眠問題。在失眠藥物治療中，成癮風險始終是醫患共同關注的焦點。以苯二氮?類藥物（BZDs）和非苯二氮?類藥物（non-BZDs）為代表的傳統鎮靜催眠藥物，雖然可以改善睡眠，卻伴隨著成癮、耐受性與日間功能損害等隱憂。

隨著雙食欲素受體拮抗劑（DORA）類藥物的問世，失眠管理是否已迎來更安全、更精準的新階段？我們特別邀請到北京大學中國藥物依賴性研究所時杰教授，從藥物機制、循證依據與臨床實踐出發，深入解讀失眠治療中的依賴風險與用藥策略，以期為臨床工作提供參考。

專家簡介

時杰 教授

北京大學中國藥物依賴性研究所

• 醫學博士，教授，博士生導師

• 國家杰出青年基金獲得者，教育部長江學者特聘教授

• 北京大學博雅特聘教授，中國腦計劃重大項目首席科學家，國務院政府特殊津貼獲得者

• 北京大學中國藥物依賴性研究所常務副所長

• 藥物依賴性研究北京市重點實驗室主任

• 中國毒理學會藥物依賴性專業委員會主任委員

• 國家禁毒委中國毒品濫用防治專家委員會副主任委員兼秘書長

• 中國睡眠研究會副理事長

• 海峽兩岸醫藥衛生交流協會睡眠醫學專業委員會副主任委員兼秘書長

• 長期從事藥物成癮及睡眠障礙等相關疾病的神經機制和干預策略研究，多次獲得教育部優秀成果自然科學獎一等獎、中華醫學科技獎一等獎和二等獎、吳階平-保羅·楊森醫學藥學獎等學術獎勵

從機制到風險

失眠治療藥物的成癮困境與破局之路

（點擊觀看時杰教授專訪視頻）

一、從藥理學機制與臨床風險角度看，傳統鎮靜催眠藥物與新型雙食欲素受體拮抗劑（DORA）類藥物在成癮風險方面有何根本區別？

時杰 教授

北京大學中國藥物依賴性研究所

隨著社會壓力增大，全球范圍內受失眠困擾的人群明顯增多。《柳葉刀》子刊曾統計，約有三分之一的人存在不同程度的睡眠問題1。認知行為療法雖是失眠的首選治療方案，但由于其治療周期長、起效慢，更多患者仍傾向于選擇藥物治療。目前，許多失眠治療藥物屬于管制藥物，例如臨床常用的BZDs及non-BZDs藥物，均屬于γ-氨基丁酸（GABA）受體激動劑，具有中樞抑制作用。GABA受體包含多個亞基，其中主要是α1亞基參與鎮靜催眠過程。BZDs對GABA受體亞基缺乏選擇性，發揮藥理作用的同時也帶來成癮風險及肌肉松弛等不良反應，老年人使用需特別警惕骨折風險。non-BZDs雖對GABA受體亞基選擇性更高，但高劑量時對其他的受體亞基也有一定的作用，成癮和戒斷癥狀風險依然存在。因此這兩類藥物在使用過程中須注意用藥時間與劑量，嚴格遵循醫囑，這對患者使用上提出了要求。

藥物的作用特點與其藥理機制直接相關。正是由于傳統藥物的機制局限，當前研發趨勢轉向探索不同機制、更安全的藥物。近年來出現的DORA類藥物（雷生類藥物），通過作用于食欲素受體（OXIR/OX2R），抑制覺醒驅動力來改善睡眠。其作用機制與GABA受體途徑不同，不涉及與成癮相關的中樞靶點，因此成癮風險顯著降低2。這類藥物在保障藥物療效的同時兼具良好的安全性，目前在國內尚未列管（未被列入國家精神藥品管制目錄）。

從證據到臨床

DORA類藥物的價值落地與患者獲益

（點擊觀看時杰教授專訪視頻）

二、許多研究顯示DORA類藥物未發現成癮相關的證據。請您結合關鍵研究數據，進一步解讀其背后的循證學依據？

時杰 教授

北京大學中國藥物依賴性研究所

DORA類藥物之所以受到廣泛關注，源于其獨特的作用機制——通過抑制覺醒促進睡眠，而非廣泛性中樞抑制，因此成癮風險更低。新藥的上市需經過嚴格的試驗驗證其療效與安全性。DORA類藥物成癮風險相關的關鍵研究數據有3-5：

1. 動物實驗顯示，DORA類藥物在成癮相關測試（如自身給藥、條件性位置偏愛實驗）中均未顯示出具有濫用潛力，也無戒斷癥狀。

2. 臨床研究進一步證實，立即停藥后沒有觀察到戒斷癥狀或反跳性失眠，整體安全性優于傳統鎮靜催眠藥物。

3. 該類藥物雖在國內上市不久，但在國外已應用數年。從美國FDA、歐盟EMA等監管機構的不良反應監測及真實世界數據來看，目前尚未發現濫用人群或相關報告。相比之下，BZDs及non-BZDs每年均有較多藥物濫用報道。

因此，DORA類藥物盡管上市時間不長，其有效性與安全性已獲得臨床認可。綜合動物實驗、臨床試驗及真實世界證據，雷生類藥物在成癮與戒斷風險方面表現出了顯著優勢，為臨床提供了相對安全的選擇。

三、基于DORA類藥物無成癮性證據這一優勢，您認為其在失眠患者的長期管理中能提供哪些獨特的臨床價值？

時杰 教授

北京大學中國藥物依賴性研究所

失眠患者往往需要長期治療，因此在藥物選擇中必須重視風險管控。目前失眠癥的用藥指南，一般不推薦長期使用BZDs或non-BZDs，因長期、大劑量使用會顯著增加成癮風險，需采取間歇性給藥或階段性換藥策略以降低風險。然而，傳統鎮靜催眠藥物因普遍存在耐受性問題，患者使用劑量會不斷增加，不可長期、大劑量使用，這為慢性失眠患者的用藥帶來挑戰。

DORA類藥物因其具有不同的藥理機制，在長期使用中安全性更高，為失眠的長期管理提供了新選擇。《失眠癥診斷和治療指南（2025版）》也推薦，當首選藥物產生耐受性/嚴重不良反應、長期使用導致難以減停等情況下可以考慮換藥，其中就提及更換為DORA類藥物6。

除此之外，藥物對日間功能的影響也至關重要，是另一更高層次的要求。許多患者第二天需要工作、學習或駕駛，因此他們不僅夜間要睡得好，還應盡可能減少對次日日間功能的影響。以達利雷生為例，其半衰期適中，效果更接近生理睡眠，對日間功能影響小，對需要工作、學習或日間狀態要求較高的患者來說，是一個更好的選擇。該優勢也被指南認可，適用于需長期用藥或換藥的患者群體。

四、失眠患者常共患精神障礙或者其他軀體疾病，在處理這類共病患者的失眠問題時，應如何制定治療策略，既有效改善其睡眠質量，又避免潛在的安全性問題？

時杰 教授

北京大學中國藥物依賴性研究所

失眠癥的共病問題是臨床中的難點，共病患者用藥種類多，風險疊加。失眠常伴隨軀體疾病（如慢性疼痛），或精神障礙（如焦慮、抑郁）、神經系統疾病（如癡呆、阿爾茨海默病）等。鎮靜催眠藥與鎮痛藥聯用不當可能顯著增加成癮甚至死亡風險7。因此，共病治療中需要謹慎選擇藥物，最大限度降低成癮及其他安全隱患。舉幾個例子：

1. 失眠共患慢性疼痛：DORA類藥物因其非中樞抑制機制，僅通過抑制覺醒改善睡眠，在聯用中安全性更高。

2. 失眠共患抑郁癥：抑郁癥患者中超過90%存在失眠問題，DORA類藥物作為精神科用藥具有較好的適用性。

3. 失眠共患阿爾茨海默病：阿爾茨海默病患者需長期用藥，早期干預并選用適當藥物，有助于控制藥物劑量、降低風險。

綜上，共病治療需兼顧療效與安全性，重點考量成癮風險與藥物相互作用。現有基礎與臨床研究證據均支持DORA類藥物是共病失眠患者的優選治療方案。

（本文內容根據時杰教授的訪談發言整理）

參考文獻：

1. Blanken TF, Benjamins JS, et al. Insomnia disorder subtypes derived from life history and traits of affect and personality. Lancet Psychiatry. 2019;6(2):151-163.

2. 陳香,王匯澤,余果.新型雙食欲素受體拮抗劑上市藥物的藥動學與藥效學研究進展[J].中國新藥雜志,2024,33(12):1243-1249.

3. Zarrabian S, Riahi E, et al. The potential role of the orexin reward system in future treatments for opioid drug abuse. Brain Res. 2020;1731:146028.

4. 陳貴海,李毅,等.達利雷生臨床應用專家共識及監管建議[J].中國新藥雜志,2024,33(8):836-843.

5. 鄭俊瑋,時杰,等.鎮靜催眠藥的合理使用與濫用[J].四川大學學報（醫學版）,2023,54(2):231-239.DOI:10.12182/20230260302.

6. 中國睡眠研究會.失眠癥診斷和治療指南（2025版）[J].中華醫學雜志,2025,105(34):2960-2981.

7. Kleinman RA, Weiss RD. Benzodiazepine-Involved Overdose Deaths in the USA: 2000-2019. J Gen Intern Med. 2022;37(8):2103-2109.

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本文轉載自《醫脈通神經科》。