Circulation重磅：華中科技大學程翔團隊開發FAP靶向CAR-Tregs，首創心梗修復“雙效”精準免疫療法

心肌梗死（MI）后的心臟修復一直是心血管領域的重大挑戰。傳統的治療手段難以同時解決過度的纖維化和持續的炎癥反應，導致許多患者最終發展為心力衰竭。近日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院程翔教授團隊在Circulation發表了題為“Engineered Regulatory T Lymphocytes Promote Infarcted Heart Repair”（工程化調節性T淋巴細胞促進梗死心臟修復）的原創研究論文。該研究創新性地構建了靶向成纖維細胞活化蛋白（FAP）的嵌合抗原受體調節性T細胞（FAP CAR-Tregs），實現了免疫細胞向梗死心臟的精準歸巢，并通過分泌白細胞介素-10（IL-10）發揮抗纖維化和抗炎的雙重保護作用，顯著改善了心梗后的心功能。

精準導航：FAP CAR-Tregs的構建與歸巢

研究團隊首先鎖定了“導航”的目標——成纖維細胞活化蛋白（FAP）。研究發現，FAP在正常心臟中幾乎不表達，但在心梗后被激活的心臟成纖維細胞（CFs）中高度表達。這使得FAP成為區分健康組織與受損區域的理想靶點。

基于此，研究人員構建了表達抗FAP單鏈抗體、CD28和CD3ζ信號域的CAR結構，并將其轉導至小鼠Tregs中，制備出FAP CAR-Tregs（FCTRs）。體外實驗證實，FCTRs能特異性識別表達FAP的成纖維細胞并被激活，表現出更強的抑制效應T細胞增殖的能力。

在小鼠心梗模型中，研究團隊在損傷發生3天后（即成纖維細胞活化高峰期）通過靜脈注射FCTRs。熒光示蹤顯示，這些工程化細胞如同裝載了GPS，能夠迅速且精準地富集于梗死區和梗死周邊區，與活化的成纖維細胞共定位。與普通Tregs相比，FCTRs在心臟組織的定植效率顯著提高，并在兩周內逐漸被清除，顯示出良好的時空特異性。

雙效機制：抗纖維化與抗炎的完美協同

FCTRs到達“戰場”后究竟如何發揮作用？該研究揭示了其獨特的“雙效”機制。

• 首先是抗纖維化。研究表明，FCTRs治療顯著減少了梗死周邊的瘢痕面積，降低了病理性心肌肥厚。機制研究發現，FCTRs通過旁分泌IL-10，阻斷了TGF-β/Smad2/3信號通路。這就像是切斷了成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化的“指令線”，從而從源頭上抑制了過度纖維化和膠原沉積，使形成的心臟瘢痕更加“柔韌”而非僵硬，有利于維持心臟的舒縮功能。

• 其次是抗炎與免疫微環境重塑。心梗后的炎癥微環境通常充滿了破壞性的M1型巨噬細胞和促炎因子。FCTRs治療成功“策反”了這一局面：它們不僅減少了促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6、TNFα）的釋放，還促進了單核細胞向修復性的M2型巨噬細胞極化。這種免疫微環境的重塑，為受損心肌的修復提供了溫床。

核心介質：IL-10的關鍵角色

為了確證治療效果的核心機制，研究團隊使用了IL-10基因敲除的FCTRs進行對比實驗。結果顯示，一旦失去了IL-10的分泌能力，FCTRs改善心功能、抑制纖維化和調節炎癥的能力便大打折扣。這有力地證明了IL-10是FCTRs發揮心臟保護作用的關鍵效應分子。

值得注意的是，研究還對比了FAP靶向的CAR-CD8+ T細胞（即傳統的殺傷性CAR-T）。結果顯示，殺傷性CAR-T雖然也能到達心臟，但并不能改善心功能，這進一步凸顯了利用Tregs進行“修復”而非“殺傷”在心梗治療中的獨特優勢。

顯著療效與安全性評價

動物實驗數據顯示，接受FCTRs治療的小鼠在心梗14天后，左室射血分數（LVEF）相對提升了約41%，縮短分數（FS）相對提升了約32%，心室擴張程度顯著減輕。這一療效優于目前報道的多種非靶向細胞療法。

在安全性方面，研究團隊進行了詳盡的評估。FCTRs治療未引起小鼠體重下降、貧血或心、肝、肺、腎等重要臟器的毒性反應。由于FAP在健康組織中表達極低，且FCTRs在完成修復任務后會逐漸從體內清除，這種療法避免了全身免疫抑制的風險，展現出良好的臨床轉化安全性潛力。

FAP CAR調節T淋巴細胞介導的心臟保護機制的示意圖

總結與展望

該研究在國際上首次提出了利用FAP靶向CAR-Tregs治療心肌梗死的策略，并系統闡明了其通過IL-10依賴性機制實現抗纖維化和抗炎的雙重獲益。這一成果不僅為缺血性心力衰竭的防治提供了顛覆性的治療手段，也建立了一個通用的轉化平臺。未來，這一基于工程化Tregs的精準治療理念，有望擴展至肝臟、肺臟、腎臟等其他器官纖維化疾病的治療中，具有廣泛的臨床應用前景。

文獻來源：
Zhang M, Qin Y, Zhou T, et al. Engineered Regulatory T Lymphocytes Promote Infarcted Heart Repair. Circulation. 2026;153:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076321

通訊作者：
程翔 教授（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心內科）