年度進展丨張俊平教授：2025年神經膠質瘤診療進展盤點

神經膠質瘤作為中樞神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，因其高度侵襲性、高度異質性及易復發等特點，始終是臨床診療的嚴峻挑戰。2025年，神經膠質瘤領域迎來多項突破性進展，涵蓋精準靶向治療、創新免疫與細胞療法、微創物理干預以及診療技術革新等多個方向。

成人膠質瘤治療進展

1.IDH突變抑制劑：從精準靶向到全程管理

（1）Vorasidenib

2025年10月29日，The Lancet Oncology在線發表的INDIGO Ⅲ期研究[1]二次分析研究結果確認了IDH抑制劑Vorasidenib的持久性療效。該藥物不僅能抑制腫瘤生長，還能主動逆轉腫瘤體積變化；其控制效果呈明顯的時間依賴性，可從根本上改變腫瘤的生長軌跡。交叉治療驗證了Vorasidenib的腫瘤控制作用。另外，臨床功能顯示出該藥物可多維度獲益。癲癇控制獲得首個同行評審證據，機制探索提示Vorasidenib可能通過縮小腫瘤體積控制癲癇發作，治療期間患者生活質量穩定且該療法不會增加功能負擔。同時，不良反應可通過調整劑量或暫時停藥管理。2025年ASCO/SNO聯合指南更新推薦，對于少突膠質細胞瘤和星形細胞瘤的患者，在一次或多次手術后，若已決定或可以推遲進一步的放療和化療，均可考慮Vorasidenib治療[2]。

目前，Vorasidenib的適應證拓展與未來研究主要聚焦以下方向：①治療高級別膠質瘤：針對12歲及以上4級IDH突變型星形細胞瘤的Ib/Ⅱ期全球多中心研究正在進行，計劃納入約40例患者，覆蓋11個國家30余家中心，目前招募已完成。②維持治療策略的驗證研究：VIGOR研究旨在評估初診IDH突變型WHO 2/3級星形細胞瘤患者完成放化療后，加用Vorasidenib維持治療的療效與安全性。ALLIANCE研究探索對于新診斷的3級星形細胞瘤，在放療和替莫唑胺化療基礎上加用Vorasidenib能否提高療效。③IDH抑制劑聯合策略：探索Vorasidenib與免疫療法相結合的療效與安全性，包括與帕博利珠單抗聯合用于復發或進展的強化mIDH1星形細胞瘤，以及與腫瘤特異性肽疫苗聯合用于復發性mIDH1低級別膠質瘤。

（2）Safusidenib

Safusidenib是一種小分子的突變型IDH1的抑制劑，可穿透血腦屏障。目前，Safusidenib的臨床研究已覆蓋初治低級別膠質瘤、復發/進展性膠質瘤及圍手術期治療等場景，階段從Ⅰ期劑量探索推進至Ⅱ期療效驗證。

2025年8月Nature Medicine雜志報道了Safusidenib在初治的IDH1突變的低級別膠質瘤患者的圍手術期應用中具有良好的安全性、耐受性和對突變型IDH1酶活性的有效抑制性[3]。

2025年11月Neuro-Oncology雜志報道了Safusidenib在初治的IDH1突變型WHO 2級膠質瘤患者中的療效。27例患者的客觀緩解率為44.4%，24個月無事件生存率達87.9%。這一數據意味著患者可長期推遲放化療，避免其認知損傷、疲勞等長期毒性，顯著改善生活質量[4]。

圖1 Safusidenib在初治IDH1突變型2級膠質瘤中的治療持續時間

目前，Safusidenib治療IDH1突變的3/4級星形細胞瘤的Ⅱ期全球多中心臨床試驗正在進行，國內包括首都醫科大學三博腦科醫院在內共有9家中心參與，總入組例數40例，預計2027年6月完成入組，并計劃升級為全球Ⅲ期研究。

2.CAR-T細胞治療

（1）新興產品的設計與應用

圣裘德兒童研究醫院采用計算生物學方法優化IL-13Rα2–B7-H3串聯CAR的設計，有效恢復IL-13Rα2–B7-H3串聯CAR的膜表達與抗腫瘤效果[5]。該中心還報告了針對兒童原發性中樞神經系統腫瘤患者的B7-H3-CAR T細胞區域輸注療法。結果顯示，應用該療法可觀察到明確的瘤內激活跡象及抗腫瘤活性；腦脊液樣本單細胞RNA測序可行，可縱向解析腦脊液免疫微環境。

（2）膠質母細胞瘤（GBM）CAR-T治療的新型策略

加州大學舊金山分校腦腫瘤中心Jennifer L Clarke等采用雙抗原邏輯的synNotch-CAR策略，通過限制CAR-T細胞僅在腫瘤或腦組織內被激活殺傷，顯著提升了殺傷特異性。該條件性激活方式避免了T細胞持續活化，從而減輕了T細胞耗竭。該療法安全性良好（未出現ICANS，無需抗IL-1治療）且制備穩定（無生產失敗案例）。初步臨床試驗顯示其可延長無進展生存期（7例患者中2例PFS＞14個月），并實現T細胞持久存續。

哈佛大學醫學院麻省總醫院的INCIPIENT Ⅰ期臨床試驗中，CARv3-TEAM-E療法治療復發GBM中期分析結果顯示，腦脊液中可檢測到CAR陽性及TEAM陽性細胞；部分患者體內產生了抗治療性抗體，但淋巴清除化療（LDC）能有效降低該抗體水平，并促使腦室內輸注的CAR-T細胞實現重新定植。該非隨機、開放標簽研究已完成安全性導入組及EGFRvIII陽性/EGFR擴增型rGBM組，目前正在繼續入組EGFR擴增型rGBM患者及新診斷的EGFRvIII陽性/EGFR擴增型GBM患者。

賓夕法尼亞大學開展的針對復發膠質母細胞瘤的雙靶點CAR-T療法（EGFR/IL13Rα2）臨床研究結果顯示，經腦室內輸注后，各劑量組CAR-T細胞均在腦脊液中有效擴增，其中高劑量組患者無疾病進展、生存期更長。單細胞分析揭示腦脊液免疫微環境以T細胞為主（85%），CAR-T細胞占比達37.5%，且其在顱內被激活并發揮靶向殺傷作用，同時可招募調節性T細胞和NK細胞等內源性免疫細胞。研究還發現，患者療效差異與調節性T細胞及NK細胞的數量動態變化密切相關，提示局部免疫微環境是影響治療應答的關鍵因素。

（3）其他CAR-T研究進展

斯坦福大學針對復發膠質母細胞瘤的單臂Ⅰ期劑量遞增臨床試驗數據顯示，顱內輸注B7H3 CAR-T治療復發GBM患者，自治療啟動后的中位總生存期達13.5個月，半數患者生存期至少達12個月。安全性總體可控，以細胞因子釋放和局部神經炎癥為主，未出現危及生命的最高級別毒性反應。該研究確定了25×106個細胞劑量為推薦的Ⅱ期臨床試驗劑量。目前已啟動一項擴展隊列研究，進一步評估該Ⅱ期推薦劑量的療效與安全性。

3.溶瘤病毒：基因改造實現精準靶向治療

2025年溶瘤病毒在神經腫瘤領域取得突破性進展，首都醫科大學三博腦科醫院團隊聯合其他研究者研發的新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12，在Nature Communications雜志發表的Ⅰ期研究[6]中證實對兒童彌漫內生型橋腦膠質瘤（DIPG）安全有效。該病毒以人5型腺病毒為基礎，通過刪除E1A-CR2、E1B-19K等3個關鍵基因片段提升靶向性和殺傷能力，同時引入非分泌性白介素-12基因，在激活全身抗腫瘤免疫的同時避免不良反應。其獨特的顱內注射方式提高了臨床便利性，通過直接裂解腫瘤細胞和激活免疫系統雙重機制發揮作用，不易產生耐藥性，為傳統療法無效的神經腫瘤患者提供了新選擇。

圖2 Ad-TD-nsIL12溶瘤病毒治療與回顧性隊列患者的總生存比較

4.TIL療法：無IL-2靜脈輸注突破血腦屏障

2025年腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法在神經腫瘤治療中實現重大突破，其中GC101 TIL療法在第40屆癌癥免疫治療學會（SITC）年會上公布的臨床數據顯示，一例4級腦膠質瘤患者經單次靜脈輸注TIL后，4周內實現腫瘤清零，無瘤生存超20個月。該療法依托DeepTIL技術平臺，采用“早期取材、復發后回輸”的創新策略，提前預制保存TIL種子細胞，復發后可快速復蘇使用。與傳統IL-2依賴型TIL療法不同，GC101無需清淋預處理和IL-2注射，能自主跨越血腦屏障，有效降低顱內水腫等不良反應風險。

圖3 腦膠質瘤患者經GC101 TIL治療前后核磁

Nature Communications雜志同期發表的研究[7]也證實，GBM浸潤的腫瘤反應性淋巴細胞克隆性擴增，為TIL療法的個性化應用提供了理論支撐，有望改變腦膠質瘤治療格局。研究團隊通過超聲吸引器（CUSA）技術獲取腫瘤組織乳劑，富集CD137+T細胞（該標志物高表達于活化且未耗竭的T細胞），在161例患者中實現54%的成功擴增率，其中IDH1野生型膠質母細胞瘤患者中的擴增率為59%（81/138），IDH突變型膠質瘤患者中的擴增率為26%（6/23）。

5.電場治療：國產設備獲批上市提升可及性

2025年12月，國家藥監局批準腫瘤電場治療設備注冊上市，填補了國產神經腫瘤電場治療設備的空白。該設備由主機、分線盒、一次性電極片等組成，通過產生固定頻率交變電場作用于腦部，適用于22歲及以上新診斷的幕上GBM患者。其臨床應用方案為手術聯合放療后，與替莫唑胺聯合使用，為患者提供了無創治療選擇。作為首個針對該罕見病的國產電場治療設備，其上市顯著提高了治療可及性，打破了進口設備的壟斷，為無法耐受強化療或手術的患者帶來新希望，藥品監督管理部門將加強上市后監管以保障用藥安全。

圖4 國產腫瘤電場治療儀獲批上市

彌漫中線膠質瘤治療進展

1.ONC201

2025年8月18日，Dordaviprone（ONC201）被美國FDA批準用于治療攜帶H3 K27M突變、既往治療后進展的彌漫中線膠質瘤（DMG）患者，適用于1歲及以上的兒童患者及成人患者[8]。Dordaviprone作為伊普吡啶類藥物，具有口服給藥、可穿透血腦屏障、每周一次給藥的優勢。2024年發表的Dordaviprone Ⅱ期匯總分析結果顯示，Dordaviprone對復發DMG效果良好。在50例患者中，通過RANO-HGG標準評估的客觀緩解率（ORR）為28%，其中部分緩解（PR）20%、微小緩解（MR）8%；中位緩解時間（mTTR）達4.8個月，中位緩解持續時間（mDOR）達10.4個月；中位總生存期（mOS）14.0個月，12個月和24個月總生存率分別為57%和35%。該藥整體安全性良好，無4級TR-TEAE及治療相關死亡。

圖5 ONC201治療進展性彌漫中線膠質瘤的療效

2025年開展的Ⅲ期ACTION研究[9]旨在進一步驗證Dordaviprone的療效，該研究為隨機雙盲安慰劑對照試驗，納入新診斷H3K27M突變型DMG患者，放療后按1:1:1隨機分配至ONC201每周兩次組、每周一次組及安慰劑組。

圖6 ACTION研究的流程

另外，由PNOC聯盟主導的DMG-ACT（PNOC022）平臺試驗采用適應性平臺設計，涵蓋3個核心隊列及擴展隊列，針對初治、放療后及進展期DMG患者，探索ONC201單藥或與PI3K-mTOR雙重抑制劑Paxalisib聯合應用治療方案的療效與安全性。2025年SNO會議報告了該研究的初步結果，隊列1（新診斷放療前）中位OS為14.4個月，隊列2（新診斷放療后）中位OS為15.6個月、中位無進展生存期（mPFS）為10.9個月，隊列3（進展期再放療前）中位OS為9.1個月，較既往PNOC007、PNOC003試驗生存獲益顯著（P=0.0088）。機制研究表明，ONC201可通過抑制PDHB調控TCA循環及谷氨酰胺代謝，恢復H3K27me3修飾，且與Paxalisib存在協同作用；腦脊液mTOR豐度高的患者對聯合治療應答更優，代謝組學顯示L-2HG、谷氨酸升高提示不良預后，α-KG升高可能為獲益標志物。

2.CAR-T細胞治療

Nature雜志上發表了一項利用GD2-CAR T細胞靜脈/腦室內給藥治療DMG的臨床研究結果[10]。該研究共治療11例患者，若靜脈輸注能夠獲益，患者序貫接受腦室內輸注，中位輸注4次。7例患者腫瘤體積縮小（4例大幅縮小：52%～100%），自確診起中位OS為20.6個月，DIPG患者為17.6個月，脊髓DMG患者31.96個月。在安全性方面，靜脈輸注后100%的患者出現細胞因子釋放綜合征（CRS），45.5%出現免疫效應細胞急性神經毒性綜合征（ICANS）。而腦室內輸注未出現劑量限制性毒性（DLT），33.9%患者出現CRS（多為1～2級），無ICANS。絕大部分患者在輸注后出現腫瘤炎癥相關神經毒性（TIAN），后續輸注時毒性級別降低。該研究初步顯示GD2-CAR-T細胞可誘導DIPG/DMG腫瘤縮小，腦室內輸注降低全身毒性，TIAN可通過監測及對癥處理加以控制。

圖7 GD2-CAR-T后腫瘤變化及患者生存

BrainChild-03研究[11]利用B7-H3 CAR-T細胞治療DIPG患者，該研究為單中心I期劑量遞增試驗，共21例患者接受治療，中位年齡6歲。所有患者既往接受標準放療，57%在治療前腫瘤進展。B7-H3 CAR-T細胞重復腦室內輸注，4周為一周期，中位輸注9次，最長治療周期為37.5個月。不良反應以1～2級為主，僅1例出現3級腦積水，1例為DLT（4級腫瘤內出血），無ICANS。研究結果顯示，B7-H3 CAR-T細胞重復腦室內輸注的耐受性良好，無嚴重全身毒性，生存期顯著優于歷史數據，初步證實臨床獲益。上述兩項研究均提示CAR-T細胞腦室內輸注在中樞神經系統腫瘤治療中具有可行性，需進一步開展多中心試驗及優化治療策略。

圖8 B7-H3 CAR-T細胞顱內給藥治療DIPG的生存情況

兒童低級別膠質瘤治療進展

托沃拉非尼（Tovorafenib）Ⅱ型RAF激酶抑制劑，可靶向BRAF、CRAF激酶，避免I型RAF抑制劑（如達拉非尼）對BRAF融合型腫瘤的反常激活風險。在Ⅱ期FIREFLY-1試驗[12]中，應用Tovorafenib治療復發/難治性兒童低級別膠質瘤（pLGG）患者，根據RAPNO標準評估的客觀緩解率為51%，中位緩解持續時間為13.8個月。基于此，2024年4月23日，美國FDA通過加速批準途徑批準托沃拉非尼上市[13]。用于治療6個月及以上、攜帶BRAF融合/重排或BRAF V600突變的復發或難治性pLGG患者，是FDA首次批準用于BRAF融合/重排型pLGG的全身療法。

圖9 Tovorafenib對BRAF/RAF改變的復發/難治性pLGG患者的療效

2025年11月SNO會議公布來自Ⅱ期FIREFLY-1研究的長期隨訪結果，中位時間40.6月，其中44例（58%）完成26或以上周期治療。結果顯示客觀緩解率為53%，中位緩解持續時間為19.4月，中位至緩解時間為5.4月，中位無進展生存時間為16.6月。提示該藥對腫瘤持久緩解作用。Tovorafenib的Ⅲ期FIREFLY-2確證性試驗于2023年啟動，預計2026年完成入組。

國內，對于具有BRAF突變或融合的pLGG，首都醫科大學三博腦科醫院等13家醫院聯合正在開展MEK抑制劑FCN-159對比研究者選擇治療的Ⅱ期臨床試驗，預計2026年7月完成入組。

液體活檢

2025年6月份在Annals of Oncology上發表的多中心前瞻性研究證實腦脊液是膠質瘤患者循環腫瘤DNA分析的可靠來源，檢出率達59%，且與腫瘤組織突變高度一致（84%）[14]。腦脊液中ctDNA水平較高的患者預后更差，提示其具有評估預后的價值，該研究支持將腦脊液液體活檢作為膠質瘤管理的有潛力的工具。

2025年SNO會議上，約翰霍普金斯大學團隊Chetan Bettegowda強調了腦脊液液體活檢譜的開發與臨床應用。梅奧診所的Terry Burns等[15]提出了一種針對高級別膠質瘤患者的個性化液體活檢方法，該方法的核心是檢測患者血漿中由腫瘤基因擴增產生的、高度個體化的DNA連接點。

腦脊液ctDNA的動態監測比傳統影像學更早、更敏感，實時反映腫瘤對治療的反應；能在分子層面識別微小殘留病灶，預警復發風險。其動態變化可預測結局，指導治療調整。未來方向是多組學整合并結合人工智能等提升數據分析精度和臨床預測效能，指導個體化治療。

RANO療效評價標準更新

2025年RANO標準圍繞精準評估與臨床適配性實現多維度升級。

在腫瘤亞型與治療適配方面，針對IDH突變2級膠質瘤推出量化切除分類系統，以術后殘余T2-FLAIR高信號腫瘤體積為核心，劃分4類切除等級，超全切除（Class 1）患者10年生存率達98%，為手術決策與預后分層提供明確依據。同時，優化腦轉移瘤局部治療評估（RANO-BM-LT），拓寬可測量病灶范疇，療效簡化為“無進展/進展”二分類，避免治療相關變化誤判。

評估維度進一步豐富，新增認知功能（RANO-COG）、患者報告結局（RANO-PRO）與照護者結局（RANO-Cares）評估體系，分別聚焦治療對患者認知功能的影響、患者的主觀感受、照護者心理壓力與生活質量等，三者與影像評估互補，推動以患者為中心的精準診療，為臨床決策與療效評價提供更全面的依據。

影像學評估方面，擴展PET-RANO標準應用場景，氨基酸PET可精準鑒別腫瘤復發與治療壞死，提升評估準確性；可識別MRI FLAIR高信號區外的腫瘤浸潤，輔助立體定向活檢定位與術中導航，提高惡性病灶靶向性，有助于鑒別抗血管生成藥物治療后的“假性反應”，預測療效[16]。

此次更新實現從單一病灶測量向“病理亞型+治療方式+患者獲益”綜合評估的轉變，為神經腫瘤臨床試驗設計與臨床實踐提供更統一、精準的標準支撐。

圖10 不同病程膠質瘤患者的氨基酸PET顯像適應證

參考文獻

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10.Nature. 2025;637(8046):708-715. doi:10.1038/s41586-024-08171-9

11.Nat Med. 2025;31(3):861-868. doi:10.1038/s41591-024-03451-3

12.Nat Med. 2024;30(1):207-217. doi:10.1038/s41591-023-02668-y

13.Clin Cancer Res. 2025;31(8):1383-1389. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3439

14.Ann Oncol. 2025;36(6):660-672. doi:10.1016/j.annonc.2025.02.005

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16.Lancet Oncol. 2025;26(8):e436-e447. doi:10.1016/S1470-2045(25)00193-7

張俊平 教授

首都醫科大學三博腦科醫院

主任醫師，副教授，碩士生導師，腫瘤學博士，神經腫瘤化療博士后，哈佛大學Dana-Farber腫瘤中心神經腫瘤化療訪問學者。現任首都醫科大學三博腦科醫院副院長、神經腫瘤化療科主任。

專注神經腫瘤化療工作20余年，專長腦膠質瘤、原發中樞神經系統淋巴瘤、髓母細胞瘤、生殖細胞腫瘤等原發惡性腦腫瘤的化療、靶向治療及免疫治療。

主持國家級及省市級課題12項，在研IIT研究10余項、注冊國內外多中心臨床試驗4項，發表學術論文40余篇。關于膠質母細胞瘤、原發中樞神經系統淋巴瘤、腦膜瘤治療的3項研究成果相繼獲美國神經腫瘤年會（SNO）口頭報告。

榮獲 SNO Fellowship Award（2011年，全球非北美地區唯一獲獎者）、首都優秀青年醫生（2016年）、第八屆北京優秀醫生（2022年）、首都醫科大學教學獎（2024年）等榮譽。

擔任中國抗癌協會神經腫瘤專委會副主任委員、北京抗癌協會神經腫瘤專委會青年委員會主任委員等多項社會職務。參編《神經系統腫瘤》等3部論著。參與制定腦干膠質瘤綜合診療、復發膠質瘤放射治療2部行業共識指南；作為執筆專家之一撰寫兒童低級別膠質瘤、兒童高級別膠質瘤、膠質瘤化學治療3部膠質瘤診療指南；作為副主編主持編寫原發中樞神經系統淋巴瘤和髓母細胞瘤2部整合診治指南。

來源：神經時訊