卞修武院士團隊發現，伊布替尼治腦腫瘤，竟會誤傷免疫吞噬功能，并提出增效聯合療法

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

原發性和轉移性腦惡性腫瘤，因其高侵襲性和治療耐藥性，且腫瘤相關巨噬細胞（TAM）高度浸潤，是臨床上最難治療的惡性腫瘤之一。

近年來的研究顯示，伊布替尼（ibrutinib）作為可穿透血腦屏障的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），已被證實對高表達BTK/BMX的腦腫瘤具有抑制作用，但尚不清楚其對腫瘤微環境中免疫細胞的影響。

2026年4月8日，卞修武院士、時雨教授等人在國際頂級學術期刊《科學·轉化醫學》（Science Translational Medicine）上發表了一篇最新研究論文。

研究顯示，靶向藥物伊布替尼在殺傷腦腫瘤細胞的同時，竟會意外削弱腫瘤相關巨噬細胞的吞噬功能，而通過小分子藥物EG-011激活Wiskott-Aldrich綜合征蛋白（WASp），能完美恢復巨噬細胞的吞噬功能，大幅增強伊布替尼對腦腫瘤的治療效果，為腦腫瘤治療提供了全新聯合策略。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團隊對102例人腦腫瘤樣本（6種亞型）單細胞測序分析發現，膠質母細胞瘤、小細胞肺癌腦轉移、原發性中樞神經系統淋巴瘤等均高表達伊布替尼靶點BTK/BMX，伊布替尼可有效抑制腫瘤生長、延長動物生存期。

但關鍵問題是，腫瘤相關巨噬細胞同樣高表達BTK，伊布替尼在靶向腫瘤細胞的同時，也會抑制腫瘤相關巨噬細胞中BTK活性，直接削弱其吞噬腫瘤細胞的能力。

從機制上講，BTK可直接結合并磷酸化WASp蛋白，調控巨噬細胞骨架重構與吞噬功能，是巨噬細胞吞噬功能所必須的，而伊布替尼會阻斷這一過程，導致吞噬功能下降。

重要的是，研究團隊還發現，EG-011作為WASp蛋白小分子激活劑，能夠恢復由伊布替尼引起的細胞骨架紊亂和吞噬功能障礙，恢復腫瘤相關巨噬細胞對腫瘤細胞的清除能力。

在三種小鼠腦腫瘤模型中（膠質母細胞瘤、肺癌腦轉移、原發性中樞神經系統淋巴瘤），伊布替尼聯合EG-011治療，顯著抑制了腫瘤生長，并延長了小鼠生存期，且未觀察到明顯毒副作用。

聯合療法協同抑制腫瘤（圖源：論文截圖）

研究團隊指出，聯合療法既保留了伊布替尼對腫瘤細胞的直接殺傷作用，又恢復了巨噬細胞的吞噬功能，實現了協同抗癌的效果。

最后，研究人員還分析了人類臨床樣本，在膠質母細胞瘤患者中，腫瘤相關巨噬細胞中磷酸化BTK或磷酸化WASp的高表達，與吞噬活性增強及更長的總生存期顯著相關，提示其可作為潛在的預后生物標志物。

總之，這項研究揭示了TKI藥物在靶向腫瘤的同時對TAM吞噬功能造成的意外影響，并提出了一種完美恢復免疫吞噬功能的聯合療法，為腦惡性腫瘤的治療開辟了全新思路。

參考文獻：

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aed1155

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