精準(zhǔn)病理丨免疫組化伴隨診斷生物標(biāo)志物之TROP2 / Nectin-4 / DLL3

免疫組化（IHC）是靶向治療中的常見伴隨診斷，在時(shí)間和成本效益方面優(yōu)于其他檢測(cè)技術(shù)。在某些情況下，免疫組化和突變特異性抗體甚至可以成為DNA檢測(cè)方法的有力替代方案。

伴隨診斷最早是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域引入的。為了幫助醫(yī)生確定某種靶向療法是否適合某個(gè)患者，需要使用伴隨診斷。

伴隨診斷是一種用于預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的檢測(cè)，可將患者分為對(duì)特定治療藥物有反應(yīng)者和無反應(yīng)者。同時(shí)，伴隨診斷被FDA和NMPA認(rèn)定為三類醫(yī)療器械（少數(shù)被FDA歸為二類），其檢測(cè)結(jié)果直接關(guān)系到藥物的使用。

1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)伴隨診斷產(chǎn)品HercepTest，成為免疫組化（IHC）作為伴隨診斷的原型。隨著藥物-診斷聯(lián)合開發(fā)模式的引入，監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的免疫組化伴隨診斷產(chǎn)品數(shù)量一直在穩(wěn)步增加，涉及的生物標(biāo)志物包括：

值得一提的是，在免疫組化伴隨診斷生物標(biāo)志物的發(fā)展歷程中，存在一些特殊情況。部分生物標(biāo)志物曾獲得FDA批準(zhǔn)作為IHC伴隨診斷指標(biāo)，但后續(xù)由于種種原因被取消或退市，例如、和。這一現(xiàn)象反映出伴隨診斷領(lǐng)域的復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性，隨著研究的不斷深入和技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，對(duì)于生物標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)和評(píng)估也在不斷更新和完善。

與此同時(shí)，還有許多具有潛力的生物標(biāo)志物正受到廣泛關(guān)注，它們有望在未來成為IHC伴隨診斷的新選擇，如 TROP2 、Nectin-4、DLL3 等。這些新興生物標(biāo)志物在腫瘤生物學(xué)特性研究中展現(xiàn)出獨(dú)特的價(jià)值，為開發(fā)更精準(zhǔn)、更有效的伴隨診斷方法和治療策略提供了新的方向和可能。

01

IHC伴隨診斷之TROP2

TROP2（人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2）是一種由鈣信號(hào)因子2（TACSTD2）基因編碼的跨膜糖蛋白，在正常組織中低表達(dá)，在非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、尿路上皮癌等多種腫瘤中過表達(dá)，與腫瘤進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。

▲ TROP2蛋白在不同腫瘤類型中的表達(dá)（參考資料1）

在腫瘤生物學(xué)中，TROP2通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

TROP2因其在腫瘤中的高表達(dá)特性，成為ADC藥物開發(fā)的熱門靶點(diǎn)，多款藥物已獲批上市并改變臨床治療格局：

中美TROP2藥物獲批情況

1. 戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）

2020年4月22日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)首款TROP2-ADC藥物戈沙妥珠單抗用于治療既往接受過≥2種系統(tǒng)治療的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（2021年4月7日，F(xiàn)DA轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)）。2022年6月7日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)該適應(yīng)癥上市。

2021年4月13日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗用于治療既往接受過含鉑化療和PD-1/L1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（2024年11月22日，F(xiàn)DA撤銷該適應(yīng)癥）。

2023年2月3日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療和≥2種系統(tǒng)治療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2025年3月18日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)該適應(yīng)癥上市。

2. 德達(dá)博妥單抗（datopotamab deruxtecan）

2025年1月17日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)德達(dá)博妥單抗用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療和≥2種系統(tǒng)治療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2025年8月22日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)該適應(yīng)癥上市。

2025年6月23日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)德達(dá)博妥單抗用于治療經(jīng)EGFR-TKI靶向治療和含鉑化療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

3. 蘆康沙妥珠單抗（Sacituzumab Tirumotecan）

2024年11月27日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)蘆康沙妥珠單抗用于治療既往接受過≥2種系統(tǒng)治療的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。

2025年3月4日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)蘆康沙妥珠單抗用于治療經(jīng)EGFR-TKI靶向治療和含鉑化療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者。

2025年9月30日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)蘆康沙妥珠單抗用于治療經(jīng)EGFR-TKI靶向治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC成人患者。

TROP2的檢測(cè)以免疫組化（IHC）技術(shù)為核心，具有操作簡(jiǎn)便、成本可控、兼容性強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，可直接利用病理科現(xiàn)有設(shè)備開展。目前，針對(duì)TROP2的伴隨診斷正處于快速發(fā)展階段：部分已上市ADC藥物的臨床試驗(yàn)中，IHC檢測(cè)的TROP2表達(dá)水平（以H-score或陽性率評(píng)估）已成為患者入組的重要依據(jù)，盡管尚未有FDA或NMPA批準(zhǔn)的TROP2 IHC伴隨診斷試劑，但多家企業(yè)已啟動(dòng)相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)與注冊(cè)。

目前TROP2過表達(dá)尚無統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)指南推薦評(píng)估TROP2表達(dá)狀態(tài)可采用H-score評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（染色強(qiáng)度*陽性細(xì)胞百分比）：H-score =（3*IHC 3+的值）+ （2*IHC 2+的值）+（1*IHC 1+的值），范圍為0~300。其中，0~100分為低表達(dá)，100~200分為中等表達(dá)，200~300分為高表達(dá)。

▲ TROP2 H-score結(jié)果判讀

值得注意的是，美國(guó)FDA于2025年4月28日授予了羅氏 VENTANA TROP2（EPR20043）RxDx 檢測(cè)設(shè)備的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定，這是一款針對(duì)TROP2的計(jì)算病理學(xué)/數(shù)智病理學(xué)伴隨診斷產(chǎn)品（德達(dá)博妥單抗后線治療無驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC）。該產(chǎn)品整合了IHC自動(dòng)化染色-數(shù)字化病理切片掃描-AI算法定量連續(xù)評(píng)分系統(tǒng)（QCS），以幫助做出臨床治療決策。該伴隨診斷一旦獲批，臨床LDT可不好復(fù)刻。

▲ TROP2 QCS結(jié)果判讀：首先，明確NMR（膜比率）定義，即TROP2表達(dá)在細(xì)胞膜中相對(duì)于細(xì)胞區(qū)室（細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)）的表達(dá)（NMR的比值越小，就意味著細(xì)胞質(zhì)內(nèi)TROP2的表達(dá)就越高，可反應(yīng)內(nèi)化效率）；然后定義陰陽性判斷：陽性即為≥75%腫瘤細(xì)胞中TROP2 NMR≤0.56，陰性則為＜75%的腫瘤細(xì)胞中TROP2 NMR≤0.56（或>25%的腫瘤細(xì)胞中TROP2 NMR>0.56）

因此，TROP2表達(dá)水平臨床檢測(cè)必要性不言而喻：TROP2表達(dá)水平與ADC藥物的療效密切相關(guān)，高表達(dá)患者更易從治療中獲益，而低表達(dá)患者可能需要調(diào)整治療策略。通過IHC精準(zhǔn)檢測(cè)TROP2表達(dá)狀態(tài)，可避免“盲目用藥”，實(shí)現(xiàn)治療方案的個(gè)體化匹配。

02

IHC伴隨診斷之Nectin-4

Nectin-4（細(xì)胞粘附分子4）是由NECTIN4基因編碼的跨膜糖蛋白，也是免疫球蛋白超家族成員，其在健康人組織中表達(dá)很少，但在許多癌癥組織中過表達(dá)，其中尿路上皮癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、膽囊癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌等腫瘤表達(dá)水平較高。

▲ Nectin-4蛋白在不同腫瘤類型中的表達(dá)（參考資料9）

作為細(xì)胞間黏附的重要介質(zhì)，Nectin-4不僅參與腫瘤細(xì)胞的增殖與分化，還可通過激活下游信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，同時(shí)其高表達(dá)與腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)。

Nectin-4靶向藥物的開發(fā)主要聚焦于ADC領(lǐng)域，多款Nectin-4 ADC藥物已進(jìn)入臨床階段。

中美Nectin-4藥物獲批情況

1. 維恩妥尤單抗（Enfortumab vedotin）

2019年12月18日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)首款Nectin-4 ADC藥物維恩妥尤單抗用于治療既往接受過含鉑化療和PD-1/L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者（2021年7月9日，F(xiàn)DA轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，并擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍至順鉑不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者，無論其是否接受過一線或多線系統(tǒng)治療）。2024年8月13日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)該適應(yīng)癥上市。

2023年4月3日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于治療不適合含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。

2023年12月15日，美國(guó)FDA再次批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者。2025年1月2日，中國(guó)NMPA批準(zhǔn)該適應(yīng)癥上市。

2025年11月21日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)維恩妥尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗用于肌層浸潤(rùn)性膀胱癌成年患者的術(shù)前新輔助治療，并在膀胱切除術(shù)后繼續(xù)作為術(shù)后輔助治療，適用于不符合順鉑化療治療的患者。

Nectin-4的檢測(cè)同樣以免疫組化（IHC）技術(shù)為主，其檢測(cè)優(yōu)勢(shì)在于可直接利用腫瘤組織標(biāo)本，快速明確患者的靶點(diǎn)表達(dá)狀態(tài)。

目前，全球范圍內(nèi)，尚未有專門針對(duì)Nectin-4的伴隨診斷產(chǎn)品獲得正式注冊(cè)批準(zhǔn)。值得注意的是，維恩妥尤單抗的臨床試驗(yàn)（EV-301/EV-302）并沒有將IHC檢測(cè)Nectin-4陽性作為患者入組的必要條件/關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)（臨床試驗(yàn)沒有對(duì)生物標(biāo)志物進(jìn)行預(yù)先選擇，包括Nectin-4表達(dá)），因?yàn)橄惹暗难芯恐邪l(fā)現(xiàn)在大多數(shù)晚期尿路上皮癌患者中觀察到高表達(dá)。所以，現(xiàn)在臨床使用該藥物治療時(shí)，無需進(jìn)行Nectin-4表達(dá)檢測(cè)。

▲ 維恩妥尤單抗臨床不要求Nectin-4表達(dá)

目前，Nectin-4表達(dá)檢測(cè)并非所有腫瘤患者的臨床必需項(xiàng)目。在尿路上皮癌中，無需檢測(cè)；在其他腫瘤中，Nectin-4檢測(cè)更多用于科研或特定臨床試驗(yàn)場(chǎng)景。隨著Nectin-4靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展，未來Nectin-4表達(dá)檢測(cè)的重要性可能進(jìn)一步提升。

“盡管大多數(shù)針對(duì)Nectin-4的臨床試驗(yàn)未要求生物標(biāo)志物檢測(cè)，但不同癌癥類型中表達(dá)水平和治療反應(yīng)的差異性表明，Nectin-4檢測(cè)值得進(jìn)一步研究。鑒于Nectin-4在多種腫瘤類型中表達(dá)和/或擴(kuò)增，且擴(kuò)增可能與治療反應(yīng)相關(guān)，該靶點(diǎn)未來或許可獲得組織非特異性批準(zhǔn)，用于治療表達(dá)/擴(kuò)增Nectin-4的癌癥。”

03

IHC伴隨診斷之DLL3

DLL3（Delta樣配體3）是Notch信號(hào)通路抑制性配體，在正常組織中幾乎不表達(dá)，但在小細(xì)胞肺癌（SCLC）及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中高表達(dá)，參與腫瘤干細(xì)胞維持及化療耐藥。

目前，多款DLL3靶向ADC藥物及雙特異性抗體處于臨床研發(fā)階段，覆蓋更多神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類型。

中美DLL3藥物獲批情況

1.塔拉妥單抗（Tarlatamab）

2024年5月16日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)首款靶向DLL3的雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體藥物（DLL3xCD3）塔拉妥單抗用于治療鉑基化療后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者（2025年11月19日，F(xiàn)DA轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)）。2025年7月，中國(guó)NMPA受理其上市申請(qǐng)。

DLL3的檢測(cè)以免疫組化（IHC）技術(shù)為首選，其核心優(yōu)勢(shì)在于可快速區(qū)分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與其他類型腫瘤，同時(shí)明確DLL3的表達(dá)狀態(tài)。

目前，全球范圍內(nèi)，尚未有專門針對(duì)DLL3的伴隨診斷產(chǎn)品獲得正式注冊(cè)批準(zhǔn)。值得注意的是，塔拉妥單抗的臨床試驗(yàn)（DeLLphi-304）入組未強(qiáng)制要求檢測(cè)DLL3表達(dá)，且基線DLL3表達(dá)狀態(tài)未作為分層因素或排除標(biāo)準(zhǔn)。雖然DLL3是塔拉妥單抗的作用靶點(diǎn)，但研究設(shè)計(jì)未將DLL3檢測(cè)作為必要環(huán)節(jié)，可能是因?yàn)榧韧芯勘砻鱀LL3在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，且藥物對(duì)DLL3表達(dá)水平的依賴性尚未完全明確。所以，現(xiàn)在臨床使用該藥物治療時(shí)，無需進(jìn)行DLL3表達(dá)檢測(cè)。

隨著DLL3靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展，未來DLL3表達(dá)檢測(cè)的重要性可能進(jìn)一步提升。

綜合而言，從HercepTest開啟IHC伴隨診斷的先河，到TROP2、Nectin-4、DLL3、FGFR2b、B7-H3等新興靶點(diǎn)的崛起，免疫組化技術(shù)始終在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域扮演著核心角色，不僅助力藥物精準(zhǔn)開發(fā)，更通過篩選獲益人群顯著提升臨床療效。未來，隨著多組學(xué)技術(shù)的融合，IHC伴隨診斷將進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤治療向“精準(zhǔn)化、個(gè)體化”邁進(jìn)，為患者帶來更多生存希望。

未來，隨著“藥物-診斷”聯(lián)合開發(fā)模式的不斷深化，免疫組化伴隨診斷技術(shù)將進(jìn)一步升級(jí)，為更多腫瘤患者提供“量身定制”的治療方案。

參考資料：

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2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer

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7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-datopotamab-deruxtecan-dlnk-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer

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9.Nikanjam M, Pérez-Granado J, Gramling M, Larvol B, Kurzrock R. Nectin-4 expression patterns and therapeutics in oncology. Cancer Lett. 2025 Jul 10;622:217681.

10.https://wayback.archive-it.org/7993/20201222063644/https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-enfortumab-vedotin-ejfv-metastatic-urothelial-cancer

11.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-enfortumab-vedotin-ejfv-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer

12.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-enfortumab-vedotin-ejfv-pembrolizumab-locally-advanced-or-metastatic

13.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-enfortumab-vedotin-ejfv-muscle-invasive-bladder-cancer

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