從“失控生長”到精準干預：一例NF1患兒接受靶向藥物治療的啟示

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如何實現(xiàn)NF1患兒“癥狀改善、疾病控制、瘤體縮小、咖啡牛奶斑變淡”的多重突破？

引言：

1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是由腫瘤抑制基因NF1變異引起的一種累及皮膚、神經(jīng)、骨骼等多系統(tǒng)的疾病，最常見的臨床表現(xiàn)為咖啡牛奶斑（CALMs）和神經(jīng)纖維瘤[1]。研究顯示，皮膚受累尤其是神經(jīng)纖維瘤數(shù)目較多的患者，生活質(zhì)量評分較正常人降低，受到嚴重的心理困擾和自尊心的損害[1]。其中叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNF）致殘、致畸率較高，同時存在惡變風險，嚴重危害患者生命健康[2]。

本文報道一例11歲女性NF1患兒，臨床表現(xiàn)為全身多處咖啡牛奶斑，左側(cè)胸背部質(zhì)軟腫物（約15cm×15cm），伴右下肢肌力下降（3級）。影像學檢查提示PNF廣泛累及頸胸椎旁區(qū)域并壓迫脊髓，合并脊柱S形側(cè)彎。因PNF累及范圍廣，手術(shù)風險高，遂選擇司美替尼進行藥物治療，患兒治療后獲得顯著臨床改善。本文旨在通過這一病例的診療經(jīng)過，重點探討PNF的疾病負擔及靶向藥物在NF1患者中的多維度治療價值，以期為臨床實踐提供參考。

病例介紹

• 現(xiàn)病史：患者，女，11歲。因“發(fā)現(xiàn)左胸背部腫物4年余，右下肢乏力3周”于2025年4月7日就診。患兒出生時即發(fā)現(xiàn)全身散在多處咖啡牛奶斑，4年前行B超檢查提示“胸壁及背部皮下彌漫性實性低回聲，考慮神經(jīng)纖維瘤病聲像可能”，未予特殊處理。3周前，患兒無明顯誘因出現(xiàn)右下肢乏力，并曾因之跌倒，于私人診所就診未行特殊治療。近期乏力加重，行走困難。

• 既往史及其他病史（家族史等）：母親雙上肢多發(fā)皮膚型神經(jīng)纖維瘤，疑似NF1。

• 體格檢查：全身見多處咖啡牛奶斑，左側(cè)胸背部見一約15cm×15cm大小的腫物，質(zhì)軟，表面伴色素沉著，右下肢肌力3級。

表1 英國醫(yī)學研究理事會（MRC）制定的肌力分級量表[3]

• 輔助檢查：2025-04-14 MR檢查考慮：1.左側(cè)頸動脈鞘旁、雙側(cè)頸根部、雙側(cè)鎖骨上下區(qū)、胸壁、胸背部、頸椎及胸椎旁大范圍、彌漫分布結(jié)節(jié)、腫塊，考慮神經(jīng)纖維瘤病可能性大，部分腫塊累及椎間孔，頸6－胸5椎體水平椎管，壓迫相應水平脊髓；2.脊柱呈S形側(cè)彎畸形。

• 初步診斷：1型神經(jīng)纖維瘤病；叢狀神經(jīng)纖維瘤；脊柱側(cè)彎。

• 處理意見：患者存在脊髓受壓及肌力減退等神經(jīng)功能障礙，且PNF累及范圍廣，無法手術(shù)，符合司美替尼適應癥。建議完善藥物治療前檢查后，予“硫酸氫司美替尼膠囊20mg口服bid”治療。藥物治療前檢查示血清肌酸激酶（CK）、肝功能、彩超（心臟，含左心功能測定）等結(jié)果均無異常。

• 隨訪結(jié)果：

表2 司美替尼治療前后臨床指標對比

病例討論

▌PNF的臨床演變特征與疾病負擔：

• 腫瘤快速增長：PNF約占NF1患者的30%～60%，可沿任何一種周圍神經(jīng)分布[2]。PNF多為先天性，通常在患兒出生時或出生后不久即可出現(xiàn)，隨年齡增長而逐漸增大，其人群年體積增長速度為15.9%，0~10歲兒童是生長速度最快的人群，尤其是3~5歲兒童，年生長速度可達35.1%[4]。本例患兒自出生起即可見全身多處咖啡牛奶斑，4年前（約7歲時）B超提示胸壁及背部皮下彌漫性實性低回聲，之后瘤體持續(xù)快速進展，廣泛累及頸胸椎旁等多處區(qū)域，并出現(xiàn)癥狀，體現(xiàn)出PNF在快速生長期內(nèi)的臨床演變過程。

• 壓迫癥狀影響運動：隨著瘤體廣泛生長，PNF瘤體可浸潤周圍組織，造成嚴重的容貌畸形及功能障礙，致殘、致畸率高[2]。其中，椎旁PNF可導致脊髓受壓，從而引起麻痹或癱瘓，或進一步侵蝕骨骼，導致椎體破壞，從而引起脊柱不穩(wěn)定和繼發(fā)性脊柱側(cè)彎[2]。本例患兒PNF累及范圍廣泛，其中頸6－胸5椎體水平椎管內(nèi)腫瘤壓迫相應水平脊髓，出現(xiàn)了右下肢肌力減退（3級）及運動功能障礙，表現(xiàn)為行走困難，并曾發(fā)生跌倒事件，同時伴有脊柱側(cè)彎。

• 心理影響：此外，NF1也容易導致一系列的心理問題。研究顯示，55%的NF1患兒容易伴發(fā)抑郁癥狀，15%的NF1患兒容易伴發(fā)焦慮癥狀，從而導致NF1患兒壓力感知水平更高，心理壓力更大，自尊水平更低[5]。同時，疾病導致的運動功能障礙也限制了患兒的日常活動及學習生活，給家庭帶來了沉重的照護負擔及經(jīng)濟壓力。

▌靶向藥物治療：

在臨床決策中，對于PNF患者手術(shù)的風險和獲益需進行充分權(quán)衡，謹慎做出治療選擇[2]。本例患兒存在脊髓受壓及肌力減退等神經(jīng)功能障礙的情況，且PNF累及范圍廣，無法手術(shù)，遂考慮司美替尼進行靶向藥物治療。經(jīng)治療后，患兒在多個維度獲得了臨床改善：

• 運動功能改善：患者在治療前因脊髓受壓出現(xiàn)右下肢肌力下降（3級）且發(fā)生跌倒事件，經(jīng)司美替尼治療4個月后，右下肢肌力恢復至4+級；治療8個月后，右下肢肌力恢復至5級，且治療后未曾發(fā)生跌倒事件，運動功能得到了有效改善。這一結(jié)果與既往臨床研究結(jié)果一致。在SPRINT研究中，納入50例3.5~17.4歲伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1相關(guān)PNF患兒。研究結(jié)果顯示，在18名運動功能障礙可評估的患兒中，司美替尼治療后78%患兒力量較基線有所改善[6]。另一項整合了10項臨床研究的薈萃分析顯示NF1-PNF患者經(jīng)司美替尼治療后，患者運動障礙改善率為77.8%[7]。

• 疾病控制：除了運動功能改善外，本例患兒經(jīng)司美替尼治療4個月后，PNF瘤體體積維持穩(wěn)定，體現(xiàn)了靶向藥物治療對疾病的控制作用。這與臨床研究數(shù)據(jù)一致：一項在我國開展的Ⅰ期開放標簽研究中，16例兒童NF1患者經(jīng)司美替尼治療后，經(jīng)研究者評估兒童患者疾病控制率（DCR）為100%（疾病控制率=完全緩解率+確證部分緩解率+未確證部分緩解率+疾病穩(wěn)定率）[8]。

• 縮小瘤體：最新隨訪結(jié)果顯示，本例患兒經(jīng)司美替尼治療8個月后，椎管內(nèi)外瘤體均較前縮小。我國Ⅰ期研究于2025年CTF大會上更新了長期數(shù)據(jù)，納入16例無法手術(shù)、伴有癥狀/進展性的NF1-PN兒童患者（中位年齡11歲，范圍4-16歲），其接受司美替尼治療的中位數(shù)為44個周期（范圍20-53）。結(jié)果顯示，經(jīng)司美替尼治療后，經(jīng)研究者評估的客觀緩解率（ORR）為81.3%（95%CI：54.4%～96.0%），87.5%（14/16例）患兒PN中位體積縮小45.6%（范圍：20.1%-61.2%）[9]。

• 咖啡牛奶斑變淺：本例患兒經(jīng)司美替尼治療4個月后全身多處咖啡牛奶斑顏色即變淺，這與此前在2025全球NF大會上公布的一項真實世界研究結(jié)果相符。該研究顯示，接受司美替尼治療的NF1患兒咖啡牛奶斑視覺評估色素減退率達85.7%、直徑減少率71.4%，而對照組咖啡牛奶斑無明顯改善[10]。

其他病例也支持靶向藥物治療的多維療效。一位5歲5月齡女性患兒，因“皮膚咖啡牛奶斑5年余，跛行伴易跌倒1年余”就診，臨床表現(xiàn)為運動障礙、頸部包塊、全身多處咖啡牛奶斑、脊柱側(cè)彎，超聲和影像學檢查提示多發(fā)不規(guī)則團塊狀軟組織信號，診斷NF1（累及顱腦、縱隔、骨骼、軟組織、皮膚等）。因起初右側(cè)頸內(nèi)靜脈及頸總動脈受壓向前移位，無法手術(shù)，遂口服司美替尼（2次/天，早20mg，晚10mg）治療。治療第37天時頸部包塊肉眼可見縮小，走路易跌倒明顯減少，跛行、脊柱側(cè)彎減輕，咖啡牛奶斑顏色變淡、范圍縮小；治療第57天后走路再無跌倒現(xiàn)象[11]。

此外，2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）上發(fā)布了另一款在我國獲批的MEK抑制劑蘆沃美替尼的一項單中心前瞻性研究的中期報告，結(jié)果顯示，經(jīng)蘆沃美替尼治療后79%的NF1-PN患兒顯示目標PN呈縮小趨勢，8例的患者腫瘤體積減少達20%（29.9%~59.6%），1例患者因疾病進展而停止治療，2例患者出院接受其他治療方案，7例患者未達到“腫瘤縮小20%”的目標[12]。

專家述評

本例NF1患兒近4年瘤體快速進展，廣泛累及頸胸椎旁等多處區(qū)域，且出現(xiàn)脊髓受壓及肌力減退等神經(jīng)功能障礙。基于PNF自然病程中持續(xù)生長的特征，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是PNF治療的總體原則[2]。手術(shù)時機需綜合評估風險與獲益，藥物治療為無法手術(shù)者提供有效選擇。

《叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）》建議：對于≥3歲、伴有癥狀且無法手術(shù)的NF1-PNF兒童患者，首選司美替尼進行靶向治療（證據(jù)A，強推薦）[2]。未來，隨著更多高質(zhì)量臨床證據(jù)的積累，MEK抑制劑有望為NF1患者提供更系統(tǒng)、個體化的治療支持，進一步提升長期預后與生活質(zhì)量。

專家簡介

古機泳 教授

江門市中心醫(yī)院 神經(jīng)外科

• 科室主任，黨支部書記，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導師，美國邁阿密大學附屬醫(yī)院訪問學者。
  

• 從事神經(jīng)外科臨床工作20年，擅長中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、脊柱脊髓疾病圍手術(shù)期處理、神經(jīng)重癥救治及神經(jīng)功能修復等，曾在全球頂尖的治療脊柱損傷、中風、腦創(chuàng)傷、神經(jīng)退化疾病的研究所--“邁阿密治愈癱瘓研究所”進修學習。主持市級科研項目6項、院內(nèi)項目2項，參與多項國際國內(nèi)多中心研究，累計科研經(jīng)費超50萬，其中主持的一項成果獲江門市科技成果二等獎；獲授權(quán)專利1項，參與發(fā)表學術(shù)論文30余篇，其中以第一作者發(fā)表SCI2篇。主要研究方向包括神經(jīng)退化修復基礎(chǔ)與臨床、腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生的分子機制、腦脊液微環(huán)境研究。
  

• 學術(shù)任職：中國研究型醫(yī)院學會脊髓脊柱分會全國委員，廣東省醫(yī)學會神經(jīng)外科分會常務委員兼脊柱脊髓學組副組長，廣東省醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科分會常務委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會周圍神經(jīng)分會常務委員，廣東省精準醫(yī)學應用學會神經(jīng)腫瘤分會副主任委員。

本文撰稿專家：古機泳教授

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審批編碼： CN-176079 過期日期：2026-04-07

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