小核酸，還有大爆點

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繼Arrowhead的INHBE、ALK7 siRNA管線在減重減脂領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)概念性驗證后，小核酸可以在慢病領(lǐng)域重做一遍的擴張邏輯愈發(fā)順暢，現(xiàn)在被攻陷的有心血管、減重代謝，下一個是什么呢？

腎科大概率是2026年下一個大爆點。

為何有如此判斷？再生元每4周注射一次的靶向C5補體Cemdisiran將在2026年遞交治療全身重癥肌無力（gME）的BLA，在成為首個C5補體的小核酸藥物的同時，在gME展現(xiàn)的療效和安全性有望延展至IgA腎病和 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）；其次，2026年上半年 Ionis/羅氏的CFB ASO管線Sefaxersen有望 讀出IgA腎病的三期數(shù)據(jù)，沖擊腎病的第一個小核酸重磅炸彈。

要知道，舶望制藥和諾華的合作管線適應(yīng)癥涵蓋 重度高甘油三酯血癥(sHTG)和混合型血脂異常，以及涉及 ANGPTL3 靶點管線，而圣因生物和禮來的合作同樣關(guān)乎 ANGPTL3靶點 ，這些適應(yīng)癥和靶點均經(jīng)過Ionis、Arrowhead和 Alnylam管線概念驗證，賽道強驗證催化了幾項巨額的BD。

同樣，無論是C5還是CFB均為關(guān)鍵補體因子，補體小核酸賽道數(shù)據(jù)強驗證同樣大概率會催化一些重磅交易。

01

Sefaxersen，潛在腎科重磅炸彈

在分析 Sefaxersen之前先了解補體B因子（CFB）在IgA腎病中扮演的角色，IgA腎病的病理特征是免疫球蛋白A（IgA）在腎小球系膜區(qū)異常沉積會“誤激活”人體的補體系統(tǒng)，補體系統(tǒng)激活分為三條途徑（經(jīng)典、凝集素、替代），其中 替代途徑的過度活化被證實是驅(qū)動IgA腎病進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CFB是替代通路上的核心蛋白，它被激活后與其他成分結(jié)合，形成C3轉(zhuǎn)化酶，觸發(fā)后續(xù)一連串的炎癥反應(yīng)，最終形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），直接損傷腎小球細胞，導(dǎo)致蛋白尿和腎功能下降。

（圖源：海思精研）

目前，靶向 CFB藥物已經(jīng)有諾華的小分子抑制劑 伊普可泮實現(xiàn)商業(yè)化，被視為最有前景的IgA腎病口服藥物之一，其能夠特異性抑制CFB蛋白，減少C3、C5和MAC的形成。

Sefaxersen是一款針對CFB mRNA的ASO療法，其在被肝臟攝取后可特異性結(jié)合CFB mRNA，導(dǎo)致CFB蛋白合成減少，達到減少下游致病物形成的目的。

相比 伊普可泮每日口服兩次的用量， Sefaxersen在第一個月導(dǎo)入期需每2周皮下注射一次，后續(xù)維持階段每月注射一次；相比siRNA常規(guī)的每一個季度皮下注射， Sefaxersen作為ASO的依從性和費用劣勢也顯現(xiàn)出來。不過無傷大雅的是，目前針對CFB的小核酸藥物 Sefaxersen是絕對的First in class，保守預(yù)計領(lǐng)先同類競品進度至少3年。

那么除了依從性和競爭格局優(yōu)勢外， Sefaxersen的療效是否能打？

Sefaxersen最新的數(shù)據(jù)是一項入組了23例經(jīng)腎臟活檢確診、伴有C3沉積且 24小時尿蛋白排泄量（UPE）的幾何平均值為2.5 g/d的高危患者（均接受最大劑量RAASi標準治療，其中7例合并接受SGLT2治療）的IIa期臨床，29周療效數(shù)據(jù)顯示：

● 24小時UPE較基線降低43%（幾何平均值從 2.5g/d降至1.4g/d ），其次 尿蛋白/肌酐比值（UPCR）和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）降幅分別為40%和44%；

● 基線平均 腎小球濾過率（ eGFR ） 為70.4 mL·min?1·1.73 m?2，至第29 周仍保持穩(wěn)定（平均73.2 mL·min?1·1.73 m?2）；另外 鏡下血尿的患者比例從基線的43%降至第29周的14%。

安全性方面， 治療期間報告1例嚴重不良事件，與研究藥物無關(guān)。另有3例受試者出現(xiàn)一過性、可逆的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，且均繼續(xù)完成治療。

基于 Sefaxersen對 24h-UPE和 eGFR這兩項IgA腎病核心臨床療效指標“一降一穩(wěn)”，展現(xiàn)了其對腎臟的強保護能力。同樣我們亦可以簡單拿 伊普可泮的數(shù)據(jù)進行比較， 9個月UPCR幾何均值較安慰劑下降38.3%，從這一數(shù)據(jù)來看 Sefaxersen的小樣本療效數(shù)據(jù)和 伊普可泮相近。

目前， 伊普可泮已經(jīng)獲批PNH、IgA腎病和補體C3腎小球病 并在持續(xù)拓展膜性腎病、狼瘡腎炎等新適應(yīng)癥，諾華預(yù)計其銷售峰值為30億美元；同樣，這一預(yù)測也可以作為對 Sefaxersen銷售峰值預(yù)測的參考。

02

Cemdisiran同樣值得重視

再生元的 Cemdisiran是一款靶向補體C5的siRNA療法，C5是補體經(jīng)典激活通路的一個關(guān)鍵蛋白，圍繞這一關(guān)鍵蛋白研發(fā)的分子已非常廣泛，包括重磅炸彈 依庫珠單抗、拉武利珠單抗等。

盡管 Cemdisiran首個撞線的注冊性三期臨床并非腎科領(lǐng)域疾病，但依舊可以從gME的三期臨床療效中看到其競爭力。

在這里直接附NIMBLE/BIMBLE三期研究的核心數(shù)據(jù)：1）單藥24周時MG-ADL較安慰劑改善幅度為-2.30分（分別優(yōu)于依庫珠單抗/瑞利珠單抗的-1.7~-1.9分），QMG較安慰劑改善幅度為-2.77分；2）Cemdisiran單藥平均補體活性抑制約74%，與C5單抗帕澤利單抗聯(lián)合近99%抑制，這一數(shù)據(jù)證明完全的補體抑制不一定得到更好的療效；3）24周安慰劑對照期內(nèi)未見腦膜炎奈瑟菌感染，嚴重TEAE發(fā)生率單藥為3%、聯(lián)合療法為9%、安慰劑為14%。

Jefferies認為Cemdisiran基于MG-ADL潛在同類最佳的療效提升，以及12周一次的醫(yī)護人員皮下注射依從性優(yōu)勢，在gME適應(yīng)癥峰值潛力可達10億美元。

同樣， Cemdisiran 在IgA腎病領(lǐng)域的II期臨床展現(xiàn)的潛力不俗（不過在IgA腎病中采取了更高強度的治療，每4周注射一次600mg），入組了31名進行32周的治療，主要終點是 24h- UPCR改善。

在第32周時治療組24h-UPCR較基線下降31.4%，較安慰組下降37.4%；另外，治療組77.2%患者觀察到血尿減少，安慰劑組22.2%。

eGFR年化斜率上，治療組-6.76 mL·min?1·1.73 m?2，安慰劑-11.90 mL·min?1·1.73 m?2；兩組LS均值差5.14/年，這接受提示接受Cemdisiran治療的患者腎功能下降趨勢更緩但仍需進一步驗證。

本文為什么把 Cemdisiran放到Sefaxersen后面說呢，至少目前我們對于Cemdisiran在IgA腎病這個大適應(yīng)癥上的優(yōu)勢和進展有一些疑慮：1）24h-UPCR下降的絕對值不夠高，雖然較安慰劑下降至接近38%（但患者基線設(shè)計治療組的幾何平均值分別為2.0g/d和2.9g/d，拉得太開更容易做出差異導(dǎo)致數(shù)據(jù)確信度下降）；2）由于給藥劑量大，可以看到在gME的12周注射需要醫(yī)護人員（未來上市有機會轉(zhuǎn)為自用），而大概率在IgA腎病領(lǐng)域每4周一次高強度給藥同樣存在這樣的問題，這樣依從性優(yōu)勢會下降；3）以及在2025年10月再生元企業(yè)展示PPT中，公司并未把IgA腎病囊括在Cemdisiran主打適應(yīng)癥集合里。

03

國內(nèi)腎科siRNA新勢力

腎科方向的小核酸國產(chǎn)新勢力，相對心血管可能沒那么擁擠，短期競爭格局顯得更加明朗，這里主要提及上市公司的管線。目前，國產(chǎn)腎科小核酸藥物的開發(fā)主要還是集中在單靶點方向，經(jīng)典、凝集素和替代通路關(guān)鍵蛋白均有涉及，同時也有部分Biotech進行雙靶方向開發(fā)，階段較早。

即將在1月9日港股上市的瑞博生物，其核心遞送技術(shù)平臺 RiboPepSTAR?正在進行腎臟靶向遞送驗證 ， 靶向C5的siRNA藥物RBD7007更是在臨床前數(shù)據(jù)展示出對循環(huán)C5蛋白水平和肝臟C5 mRNA表達的有效和持續(xù)抑制，具有很強的PK/PD相關(guān)性。

石藥集團 依托GalNAc肝臟靶向遞送技術(shù)和全序列化學(xué)修飾策略顯著延長基因沉默作用時間搭建了自研的小核酸技術(shù)平臺，除了PCSK9、AGT、Lp（a）靶點外，靶向C5的siRNA管線SYH2061也在2025年11月進入臨床，臨床前研究顯示SYH2061藥效持續(xù)性較同類產(chǎn)品提升40%以上，有望將給藥頻率降低至數(shù)月一次。

前沿生物在腎科siRNA方向極為差異化，公司開發(fā)了 全球首創(chuàng)的MASP-2/CFB雙靶siRNA產(chǎn)品FB7011，其臨床前數(shù)據(jù)展現(xiàn)了出色的潛力： 1）單次給藥可維持16周的靶蛋白抑制，支持3-6個月給藥一次；2）在等摩爾劑量下FB7011展示出較單靶siRNA藥物在治療核心指標上的更優(yōu)療效（提升幅度10-29%）；3）在IgA腎病獼猴模型中，相較于陽性對照藥（已上市的小分子補體抑制劑），F(xiàn)B7011在uPCR降幅提高1 6%，uTP降幅提高18%，eGFR改善幅度提高10%。

另外，單靶MASP-2 siRNA產(chǎn)品FB7013已進入IND階段，而無論是FB7011、FB7013還只是一代平臺的的產(chǎn)物，自主開發(fā)了siRNA分子的全球創(chuàng)新遞送載體ACORDE，具備具有選擇性靶向肝外組織的精準遞送能力，新一代siRNA產(chǎn)品值得期待。

國內(nèi)其他在腎科siRNA有布局的圣因生物、舶望制藥等也正在港交所排隊等待IPO的許可，屬于小核酸賽道的大時代即將到來。

結(jié)語：盡管心血管賽道的小核酸管線給我們呈現(xiàn)了大量BD交易的成績單，但交易的動能仍然旺盛，隨著INHBE、ALK7 siRNA在減重代謝領(lǐng)域的驗證，新的、更大的交易誕生只是時間問題， 而 前瞻性來判斷，腎科領(lǐng)域則是下一個肉眼可見的應(yīng)許之地。

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