上海交大/廣醫(yī)大最新Cell：揭開鐵死亡阻止抗癌的另一面

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

鐵死亡（Ferroptosis），是一種非凋亡的、鐵依賴的細(xì)胞死亡方式，與脂質(zhì)過氧化有關(guān)，是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制機(jī)制，誘導(dǎo)鐵死亡已成為一種有前景的癌癥治療策略。然而，尚不清楚鐵死亡細(xì)胞釋放的分子如何影響免疫反應(yīng)。

細(xì)胞自身有一套系統(tǒng)防止鐵死亡，目前，F(xiàn)SP1和GPX4是科學(xué)界公認(rèn)的兩種關(guān)鍵的鐵死亡抑制蛋白。

2026年1月5日，上海交通大學(xué)、廣州醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)合作在"Cell"期刊上發(fā)表了一篇題為" Extracellular GPX4 impairs antitumor immunity via dendritic ZP3 receptors "的研究論文。

研究顯示，腫瘤細(xì)胞在發(fā)生鐵死亡時(shí)，會(huì)釋放GPX4蛋白質(zhì)，其通過結(jié)合樹突狀細(xì)胞表面的受體，顯著抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，從而幫助腫瘤逃避免疫攻擊。

圖：論文截圖

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用多種細(xì)胞系和小鼠模型，通過誘導(dǎo)不同形式的細(xì)胞死亡（鐵死亡、凋亡、銅死亡、壞死性凋亡），分析了細(xì)胞死亡過程中釋放的分子及其對(duì)免疫細(xì)胞的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在鐵死亡過程中，癌細(xì)胞會(huì)釋放GPX4，而GPX4能夠特異性地結(jié)合到樹突狀細(xì)胞表面的ZP3受體上，激活cAMP-PRKA信號(hào)通路，抑制樹突狀細(xì)胞的糖酵解代謝，阻礙其成熟與抗原呈遞功能，最終導(dǎo)致T細(xì)胞無法被有效激活。

進(jìn)一步在多種臨床前腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，阻斷GPX4-ZP3相互作用，能夠恢復(fù)樹突狀細(xì)胞的代謝活性，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，并提高化療、放療和免疫治療的療效。

對(duì)臨床數(shù)據(jù)分析顯示，血清中GPX4水平升高，樹突狀細(xì)胞中高ZP3表達(dá)，與胰腺癌、肺癌、腎癌等多種實(shí)體瘤患者的不良預(yù)后及治療抵抗顯著相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了該通路在臨床中的重要意義。

圖：論文截圖

研究指出，這項(xiàng)研究不僅揭示了鐵死亡細(xì)胞釋放的GPX4在免疫抑制中的作用機(jī)制，更為克服腫瘤免疫治療抵抗提供了重要依據(jù)，通過靶向GPX4-ZP3，有望增強(qiáng)腫瘤免疫治療的效果。

研究團(tuán)隊(duì)指出，GPX4作為傳統(tǒng)的鐵死亡抑制蛋白，在這項(xiàng)研究中被發(fā)現(xiàn)具有全新的免疫調(diào)節(jié)功能，這一發(fā)現(xiàn)打破了對(duì)鐵死亡免疫原性的傳統(tǒng)認(rèn)知。

綜上，這項(xiàng)研究揭示鐵死亡腫瘤細(xì)胞免疫抑制新機(jī)制，并提出了治療的潛在靶點(diǎn)，有望提升現(xiàn)有抗癌療法的效果。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.002

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