Cell頭條：向大腦中注射基因改造的寨卡病毒，治療致命腦腫瘤

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

近日，俄勒岡健康與科學大學、圣路易斯華盛頓大學的研究人員在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：Intracranial injection of genetically modified, mosquito non-transmissible Zika virus: Safety in primates and ramifications for brain tumor therapy 的研究論文。這項研究還登上了Cell Press頭條。

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種侵襲性腦腫瘤，其中位生存期不足 21 個月。免疫檢查點抑制劑、多肽疫苗以及樹突狀細胞疫苗，在臨床試驗中均未顯示出顯著益處。在過去的二十年里，膠質(zhì)母細胞瘤的護理標準基本保持不變，包括手術(shù)、放療、化療，以及最近的抗有絲分裂腫瘤治療電場。

膠質(zhì)母細胞瘤在經(jīng)過最大力度治療后，通常會在 6 個月內(nèi)復發(fā)，這給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（GSC）的高度異質(zhì)性亞群對標準療法具有抗性，其可能是復發(fā)的潛在驅(qū)動因素。此外，其腫瘤微環(huán)境（TME）具有很強的免疫抑制作用，并且缺乏抗腫瘤免疫細胞。

因此，我們需要新的治療策略來應(yīng)對上述挑戰(zhàn)。

溶瘤病毒（Oncolytic viruse）能夠感染并摧毀腫瘤細胞，為膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的治療提供了可能。包括 H-1 細小病毒、呼腸孤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、單純皰疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、黏液瘤病毒和水皰性口炎病毒在內(nèi)的一系列病毒，已被或正在被研究作為溶瘤病毒療法來治療膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）。然而，這些病毒并非只感染膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（GSC），而且迄今為止，還沒有一種病毒被成功開發(fā)用于廣泛的臨床應(yīng)用。

基于寨卡病毒（ZIKV）的溶瘤病毒療法具有獨特性，它能特異性靶向膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（GSC），在多種膠質(zhì)瘤小鼠模型中縮小腫瘤體積并延長生存期。

盡管寨卡病毒（ZIKV）會導致受感染母親所懷胎兒出現(xiàn)先天性腦部異常，但它很少感染成年人的大腦。研究團隊證明了，寨卡病毒（ZIKV）不會感染來自癲癇手術(shù)的成人大腦組織樣本，但會特異性感染來自人類膠質(zhì)母細胞瘤切片的 SOX2+ 膠質(zhì)母細胞瘤干細胞。此外，在小鼠體內(nèi)，腫瘤內(nèi)溶瘤寨卡病毒治療，增強了全身性抗體介導的 PD-1 阻斷的效果。

膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種無法治愈的腦瘤。寨卡病毒（ZIKV）具有特異性殺滅膠質(zhì)母細胞瘤干細胞的能力，而這些干細胞是導致治療抵抗的原因。在膠質(zhì)母細胞瘤的小鼠模型中，寨卡病毒還能引發(fā)抗腫瘤的炎癥反應(yīng)并延長生存期。

為了支持溶瘤寨卡病毒療法的臨床開發(fā)并解決瘤內(nèi)治療的安全性問題，研究團隊對寨卡病毒基因組的 3' 非翻譯區(qū)（3' UTR）進行了改造，刪除了其中的 10 個核苷酸——Δ10 3′-UTR ZIKV，從而消除了產(chǎn)生能對抗抗病毒先天免疫反應(yīng)的可能性，且該改造的寨卡病毒無法通過蚊子傳播。

為了進一步評估其安全性，研究團隊將Δ10 3′-UTR ZIKV注射到無腫瘤的恒河猴大腦中。注射后，這些靈長類動物未出現(xiàn)任何臨床疾病跡象。從組織學上看，正如預期的那樣，寨卡病毒感染引發(fā)了輕微炎癥，這種炎癥在兩周內(nèi)消退。在 14 天后，大腦或任何器官中均未檢測到有傳染性的病毒。這些發(fā)現(xiàn)支持Δ10 3′-UTRZIKV在大腦中使用的安全性，并且結(jié)合之前的數(shù)據(jù)，推進了其作為膠質(zhì)母細胞瘤溶瘤和免疫調(diào)控療法的臨床轉(zhuǎn)化。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 顱內(nèi)感染了 Δ10 3′-UTR ZIKV 的靈長類動物保持健康；

• Δ10 3′-UTR ZIKV 未回復到野生型，且未分離出具有感染性的毒株；

• 寨卡病毒 RNA 在恒河猴顱內(nèi)注射后 1 周內(nèi)從其血液中被清除；

• 注射后恒河猴大腦有輕微局部炎癥，但沒有廣泛病理變化。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00582-8