非小細胞肺癌，放療系列研究匯總（IV期，包括腦、骨轉移瘤）

在Ⅳ期NSCLC的全程管理中，系統治療依然是“軸心”，但局部放療的價值正被重新定義：一方面，SBRT與免疫治療（ICIs）可能產生協同，帶來“遠隔效應”的臨床信號；另一方面，腦轉移與骨轉移等關鍵部位的精準照射，直接關系到患者的生存時間與
日常生活質量。基于上述共識，下面從免疫聯合、腦轉移、骨轉移三方面展開，圍繞IV期非小細胞肺癌放療進行闡述。

本文概要

免疫聯合放療

1.PEMBRO-RT：PD-L1陰/低表達亞組獲益更清晰。

2.MDACC：SBRT作為更合適的聯合模式信號；非照射區疾病控制率較好；PD-L1低表達亞組PFS獲益。

3.PEMBRO-RT+MDACC合并分析：遠處最佳應答率 41.7% vs 19.7%；OS 19.2 vs 8.7月；安全性可接受。

腦轉移放療

4.NCCTG N107C/CEC·3：術后WBRT可由SRT替代。

5.RTOG 9508：WBRT+SRT較WBRT提高顱內/局部控制。

6.JROSG 99-1、EORTC 22952-26001：聯合組較SRT在顱內/局控占優，但OS未改善。

7.RTOG 0320：聯合替莫唑胺/厄洛替尼未改善OS且≥3級毒性增加(未做基因分層）。

8.CTONG2003(驅動陰性、未經治腦轉移）：卡瑞利珠單抗+化療+放療延緩顱內與全身進展，安全性良好；未見放免疊加毒性；部分維度有改善趨勢。

骨轉移放療

9.William等人研究：單次8Gy與多次分割鎮痛率相當，但再照射率更高

10.RTOG 0631：脊柱病灶，SRS的3月鎮痛應答并不優于cEBRT

11.Nguyen等人研究：非脊柱部位，單次分割較多次分割在早期更易達鎮痛效果

12.Lee S Rosen等人研究顯示使用唑來膦酸使SRE比例降低

免疫聯合放療

多項研究

PEMBRO-RT研究評估單病灶SBRT聯合ICIs治療Ⅳ期NSCLC的效果：與ICIs單藥相比，聯合組ORR由18%升至36%（P=0.07），中位PFS由1.9個月延至6.6個月（P=0.19），中位OS由7.6個月延至15.9個月（P=0.16）；盡管在總體人群未達統計學顯著，但PD-L1陰性人群顯示更明顯的生存獲益，且聯合并未增加治療相關毒性。MDACC研究進一步提示SBRT可能是更合適的聯合放療模式：雖未顯著提升免疫治療的“非照射區緩解率”，但接受SBRT的患者其非照射區疾病控制率為38%，顯著高于“帕博利珠單抗+常規放療”組的10%；亞組分析顯示，PD-L1低表達患者中位PFS由4.6個月顯著提高至20.8個月。

PEMBRO-RT與MDACC兩項隨機研究要點

將PEMBRO-RT與MDACC匯總分析后，聯合治療組的最佳非照射區（遠處）應答率41.7%，顯著高于單藥組的19.7%，OS亦由8.7個月延長至19.2個月，且未見額外安全風險。

PEMBRO-RT研究亞組分析

MDACC研究中根據患者接受的治療方案進行分層后的ORR

進一步的COSINR研究探索多病灶SBRT聯合雙免（納武利尤單抗+伊匹木單抗）作為一線治療：ORR達54.2%，中位PFS為5.7個月，中位OS為34個月；在PD-L1≥1%人群中PFS與ORR更具優勢，耐受性良好。

綜上，SBRT聯合ICIs在轉移性NSCLC中顯示出一定優勢，但最佳放療劑量與分割、照射靶區選擇及基于病理/分子標志物的人群分層仍待進一步證實。當前建議結合轉移灶部位、數量與體積以及全身病灶控制情況，實施個體化方案，并開展多中心、大樣本隨機對照試驗，以明確聯合策略的最佳應用場景與路徑。

腦轉移放療

1. 全腦放療（WBRT）：根據ASTRO指南可用于單發病灶術后、多發病灶及全身狀況較差的患者。常用劑量沿用NCCN指南推薦的30 Gy/10 F或37.5 Gy/15 F；個別情況亦可采用20 Gy/5 F（如需快速完成治療或耐受性顧慮較大者）。

ASTRO指南中腦轉移推薦診療流程

2. 立體定向放療（SRT）：定位精確、劑量集中，適用于一般情況欠佳、不能耐受手術的患者，已在肺癌腦轉移中廣泛應用。

1）2017年一項納入194例顱內寡轉移術后患者的NCCTG N107C/CEC·3研究比較了術后瘤床SRT與WBRT：SRT組“無認知功能減退的生存時間”為3.7個月，WBRT組為3.0個月；兩組中位OS無顯著差異（HR=1.07，P=0.70）。研究認為，術后WBRT可由SRT替代，且SRT發生認知功能減退的風險更低；NCCN據此將SRT列為腦轉移患者的首選方案之一。

延緩認知功能下降

OS無差異

3.WBRT聯合SRT：理論上可優勢互補。

1）RTOG 9508納入1–3個、最大徑<4 cm的腦轉移，比較WBRT（37.5 Gy/15 F）與WBRT聯合SRT（24/18/15 Gy），聯合組局控率更高（P=0.013）。

RTOG 9508研究顯示WBRT+SRS 相比WBRT單用明顯改善生存

2）隨后JROSG 99-1與EORTC 22952-26001顯示：在1–4個病灶患者中，WBRT聯合SRT較SRT在顱內與局部控制上占優，但OS并未改善；

JROSG 99-1研究顯示聯合WBRT顯著降低復發，但OS無顯著提高

EORTC 22952-26001顯示術后或SRS后行或不行WBRT兩者OS無顯著差異

3）NCCTG N0574亦提示對1-3個病灶的患者，WBRT聯合SRT未延長OS。總體而言，WBRT+SRT對單發病灶的局控獲益明確，對多發病灶的OS改善尚需更多證據。

NCCTG N0574顯示加用WBRT并未改善OS

4. 放療聯合靶向治療

1）RTOG 0320顯示，與單純放療相比，聯合替莫唑胺或厄洛替尼并未改善OS，且≥3級毒性增加（研究統計效力有限且未分層基因狀態）。

RTOG 0320顯示與單獨的WBRT/SRS相比，聯用替莫唑胺（TMZ）和厄洛替尼（ETN）均未改善OS

2）TACTIC研究在多發腦轉移中比較WBRT±厄洛替尼，聯合組PFS與OS未改善。

TACTIC研究顯示WBRT聯合厄洛替尼組nPFS與OS均無明顯改善

3）納入8項前瞻性研究（共980例）的薈萃分析亦顯示，EGFR-TKIs聯合放療可提高有效率、延長顱內進展時間與OS，但總體未按基因亞型分層，結論需謹慎解讀。

5. 放療聯合免疫治療

1）CTONG2003為全球首個在晚期驅動基因陰性NSCLC腦轉移中評估“免疫+化療+放療”的隨機對照研究。初步結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合化療與放療在未經治療的腦轉移患者中延緩了顱內與全身疾病進展，安全性良好；兩組治療相關不良事件發生率相近，未見放療相關嚴重不良事件或放免疊加毒性。認知功能與生活質量評估亦未出現負面影響，部分維度（如言語記憶、學習能力）有改善趨勢。

CTONG2003顯示卡瑞利珠單抗對比安慰劑的顱內無進展生存與無進展生存期提高

骨轉移放療

在IV期NSCLC骨轉移的放療策略中，循證要點可概括為以“鎮痛、穩定骨骼、預防并發癥并維持功能”為核心目標。

1. 在分割選擇上，有研究顯示單次8 Gy與多次分割（如30 Gy/10 F）鎮痛率相當，但單次方案再照射率更高，適合單純疼痛、非負重部位或預期生存較短者，而負重骨、圍關節或高骨折風險病灶更宜20 Gy/5 F或30 Gy/10 F（必要時先骨科固定再照射）。

William等人研究顯示單次8 Gy與多次分割（如30 Gy/10 F）鎮痛率相當

2. 脊柱疼痛型病灶方面，一項Ⅲ期RTOG 0631未證實SRS在3個月鎮痛率上的優越性，因此SBRT并非對所有人群必然更好，須嚴格擇人與規范計劃。治療前應評估椎體壓縮性骨折風險（溶骨性破壞、基線終板/椎體變形、單次大分割等為高危因素），并判定其穩定性以決定是否行減壓/內固定與放療的時序。

RTOG 063顯示SRS的3月鎮痛應答并不優于cEBRT

3. 若出現腫瘤性脊髓受壓且伴神經功能受損，Patchell等人的隨機試驗證實“減壓+穩定”手術聯合術后放療優于單純放療，宜優先手術后鞏固照射以最大化功能恢復。

Patchell等研究顯示：所有研究患者在治療后保持臥床活動的時間長度：手術組94%（32/34）在治療后繼續行走，而放療組為 74%（26/35），p=0.024；研究開始時可走動的患者在治療后保持可走動的時間長度的估計:手術組10例（62%）患者恢復行走能力，放療組3例（19%）恢復行走能力，p=0.012。

4. 非脊柱骨轉移總體以EBRT為主；對少灶且生存預期較長者，Quynh-Nhu Nguyen等人研究提示非脊柱部位的高劑量單次SBRT在鎮痛反應上優于30 Gy/10 F，可作為精選人群的強化選擇。長骨病灶放療前建議用Mirels評分評估“臨近骨折”風險（≥9分傾向預防性內固定）。

Quynh-Nhu Nguyen等人研究提示單次分割（8 Gy）較多次分割在早期更易達鎮痛效果

5. 骨轉移患者全程管理需整合骨改良藥物：2003年JCO顯示唑來膦酸可在“肺癌等非乳/非前列腺”實體瘤中降低SRE；2011年JCO顯示地舒單抗在預防首個SRE上不劣于（并趨于優于）唑來膦酸。

Lee S Rosen等人研究顯示在肺癌或其他實體瘤的骨轉移患者中，與安慰劑組相比，唑來膦酸組的SRE比例均降低

綜上，放療與全身治療應圍繞“快速鎮痛+功能維持”在全身治療的穩定窗口期穿插實施，并關注皮膚、骨髓毒性疊加與骨修復延遲的監測處理。

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