超越下游阻斷：C5補(bǔ)體抑制劑三重機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)新視野

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在自身免疫性疾病中，阻斷關(guān)鍵免疫效應(yīng)環(huán)節(jié)通常可迅速緩解癥狀，但能否通過(guò)精準(zhǔn)調(diào)控免疫網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期免疫耐受，一直是臨床研究關(guān)注的核心問(wèn)題。重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis, MG）是一種獲得性神經(jīng)–肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病。其臨床特征為骨骼肌易疲勞和波動(dòng)性肌無(wú)力，常累及眼外肌、延髓肌群以及四肢近端肌群。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，MG的全球患病率約為12.4/10萬(wàn)人[1]。根據(jù)自身抗體特征，MG可分為乙酰膽堿受體（AChR）抗體型、肌肉特異性激酶（MuSK）抗體型、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）抗體型等亞型，其中AChR抗體是最常見的致病性抗體[1]。

補(bǔ)體系統(tǒng)在抗AChR抗體陽(yáng)性MG的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近些年來(lái)，靶向C5的補(bǔ)體抑制劑通過(guò)高親和力特異性結(jié)合補(bǔ)體蛋白C5，阻斷C5裂解成C5a和C5b，從而有效抑制C5a誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞趨化性和C5b誘導(dǎo)的膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成，其在難治性抗AChR抗體陽(yáng)性全身型MG（gMG）患者中的療效已在III期臨床試驗(yàn)中被證實(shí)[1]。此外，近期的多項(xiàng)研究提示，C5補(bǔ)體抑制劑的作用并不限于補(bǔ)體通路，還涉及T/B細(xì)胞調(diào)控和全身代謝穩(wěn)態(tài)，其機(jī)制更為復(fù)雜且多面[2-6]。當(dāng)前MG的臨床治療核心理念正在從“病理環(huán)節(jié)攔截”走向“免疫重塑”，以重塑神經(jīng)–肌肉接頭的免疫穩(wěn)態(tài)為目標(biāo)。然而，重塑免疫穩(wěn)態(tài)是否只能依賴調(diào)節(jié)抗體生成路徑？最新證據(jù)對(duì)此可能會(huì)有新的答案與啟發(fā)。

最新證據(jù)

1.免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用

一項(xiàng)前瞻性細(xì)胞學(xué)研究納入了3例C5補(bǔ)體抑制劑早期應(yīng)答的難治性抗AChR抗體陽(yáng)性gMG成人患者（年齡范圍：62~77歲），隨訪約3個(gè)月發(fā)現(xiàn)[2]：

• CD4+T細(xì)胞：記憶T細(xì)胞活化標(biāo)志物（HLA-DR、Ki-67）水平下降，濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）減少，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）比例增加，提示免疫應(yīng)答活化程度減弱，過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)得到控制。

• CD8+T細(xì)胞：出現(xiàn)CD57提示CD8+T細(xì)胞已進(jìn)入終末分化階段，增殖潛能下降；出現(xiàn)TIGIT提示功能耗竭/抑制性狀態(tài)增強(qiáng)。

• B細(xì)胞：活化遷移性記憶B細(xì)胞數(shù)量下降，提示抗體生成活躍度降低。由于這類B細(xì)胞通常參與向漿細(xì)胞分化、產(chǎn)生自身抗體（如抗AChR抗體），其下降意味著自身抗體來(lái)源被削弱。

• 先天免疫細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞減少，提示抗原呈遞與促炎細(xì)胞因子釋放減弱，先天免疫活化水平下降，有助于削弱對(duì)適應(yīng)性免疫的持續(xù)驅(qū)動(dòng)。部分患者的自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量上升，提示免疫監(jiān)視與清除異常免疫細(xì)胞功能增強(qiáng)，可能幫助維持免疫平衡。

以上結(jié)果表明，C5補(bǔ)體抑制劑能夠通過(guò)抑制補(bǔ)體活化，間接促進(jìn)適應(yīng)性免疫去炎癥化，推動(dòng)免疫耐受的重建：其機(jī)制在于阻斷C5裂解，減少C5a生成，從而降低對(duì)免疫細(xì)胞表面C5a受體（C5aR1）的刺激，減弱T、B及樹突狀細(xì)胞的活化信號(hào)。

2.蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)改變

另一項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)與代謝組學(xué)研究[3]（n=10，隨訪3-12個(gè)月）發(fā)現(xiàn)，接受C5補(bǔ)體抑制劑治療的患者在代謝和信號(hào)通路上發(fā)生了改變，相較于硫唑嘌呤治療者和新診斷患者，其MAPK和花生四烯酸（AA）通路受到抑制，并伴隨氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白表達(dá)的下降。

• 代謝途徑：C5補(bǔ)體抑制劑組ALOX5水平降低，下游代謝物 5-HPETE、白三烯A4（LTA4）減少，而 PGH2無(wú)變化，表明其特異性抑制AA的白三烯生成通路，ALOX5及LTA4水平下降提示補(bǔ)體C5a信號(hào)被阻斷后，下游炎癥介質(zhì)合成受到。

• 信號(hào)通路：MAPK通路被抑制，MAPK通路抑制意味著T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化與炎癥因子表達(dá)下降，提示細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的炎癥反應(yīng)減弱。

• 蛋白質(zhì)組學(xué)：氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白表達(dá)下調(diào)，反映出炎癥驅(qū)動(dòng)的代謝負(fù)擔(dān)減輕，提示能量代謝環(huán)境趨向穩(wěn)態(tài)，有利于長(zhǎng)期免疫平衡的維持。

綜上，C5補(bǔ)體抑制劑通過(guò)抑制MAPK與AA通路，削弱補(bǔ)體驅(qū)動(dòng)的炎癥放大機(jī)制，不僅減少了炎癥介質(zhì)生成，還從信號(hào)傳導(dǎo)層面推動(dòng)炎癥環(huán)境恢復(fù)至穩(wěn)態(tài)。此外其還能降低氧化應(yīng)激水平，修復(fù)代謝環(huán)境，幫助免疫系統(tǒng)恢復(fù)穩(wěn)定且可持續(xù)的能量狀態(tài)，為維持免疫耐受提供了支持。

3.可轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物

近年來(lái)，多項(xiàng)研究探索了補(bǔ)體相關(guān)分子作為潛在的療效預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)工具：

• 血清補(bǔ)體活化產(chǎn)物：AChR抗體陽(yáng)性gMG患者的血清中C3a、C5a及sC5b-9水平升高，提示了其作為疾病監(jiān)測(cè)指標(biāo)的潛力[4]。

• Obaid等開發(fā)了一種基于細(xì)胞的檢測(cè)方法，能夠評(píng)估AChR自身抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體激活與MAC形成。研究發(fā)現(xiàn)，不同患者抗體致病性存在異質(zhì)性，這將有助于識(shí)別最有可能從C5補(bǔ)體抑制劑治療中獲益的患者群體[5]。

• 體外可視化模型：肌細(xì)胞表面MAC沉積可以直觀反映補(bǔ)體活化程度，與血漿sC5b-9結(jié)果一致[6]。

4.臨床轉(zhuǎn)化與C5補(bǔ)體抑制劑證據(jù)

• 依庫(kù)珠單抗真實(shí)世界應(yīng)用：意大利多中心隊(duì)列研究顯示，患者在隨訪48周內(nèi)MG-ADL（重癥肌無(wú)力日常生活活動(dòng)能力量表）和QMG（定量重癥肌無(wú)力量表評(píng)分）持續(xù)改善，糖皮質(zhì)激素使用劑量平均每月減少13.1mg[7]。

• 瑞利珠單抗（長(zhǎng)效C5補(bǔ)體抑制劑）：瑞利珠單抗采用每8周靜脈輸注一次的給藥方案。CHAMPION-MG研究顯示，在長(zhǎng)期隨訪中瑞利珠單抗可持續(xù)維持療效：MG-ADL較基線平均改善約4.0分（P<0.0001），88.1%患者改善≥2分，41.8%患者達(dá)到接近緩解水平（MG-ADL≤1分）[8]。

• 澤盧克布侖鈉：RAISE研究顯示，澤盧克布侖鈉治療第1周時(shí)MG患者M(jìn)G-ADL評(píng)分即快速降低，第12周時(shí)該組患者M(jìn)G-ADL評(píng)分與基線相比的變化顯著優(yōu)于安慰劑組（P = 0.0004）[9]。

• 未來(lái)方向：除抑制補(bǔ)體C5外，因子B抑制劑（如iptacopan）、RNA干擾劑（如cemdisiran）等正在開發(fā)中，未來(lái)可能開拓更多的治療選擇。

臨床價(jià)值與意義

C5補(bǔ)體抑制劑的作用可分為三個(gè)層面：首先是直接阻斷C5裂解，抑制MAC形成，快速減輕炎癥和損傷；其次具有免疫重塑作用，使Tfh細(xì)胞水平下調(diào)、Treg細(xì)胞水平上調(diào)、B細(xì)胞活化下降、CD8?T細(xì)胞功能耗竭，體現(xiàn)“免疫穩(wěn)態(tài)重建”趨勢(shì)；最后是再平衡代謝通路與炎癥介質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)，抑制MAPK/AA通路，減少氧化應(yīng)激，使炎癥代謝環(huán)境得到修復(fù)。此外，C3a、C5b-9及功能性MAC可能作為潛在的療效預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)指標(biāo)，為精準(zhǔn)分層治療提供可能。C5補(bǔ)體抑制劑在gMG中的作用機(jī)制已超越單一的補(bǔ)體阻斷，其通過(guò)影響免疫細(xì)胞群體、代謝通路調(diào)控及可轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化，促進(jìn)了疾病緩解和免疫穩(wěn)態(tài)化。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)藥物作用機(jī)制的理解，也為未來(lái)精準(zhǔn)治療、療效預(yù)測(cè)以及新一代補(bǔ)體靶向藥物開發(fā)提供了方向。

參考文獻(xiàn)：

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[9] Howard JF Jr, Bresch S, Genge A, et al. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Neurol. 2023 May;22(5):395-406.

疫苗聲明：

所有使用依庫(kù)珠單抗和瑞利珠單抗的患者必須接種四價(jià)腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗。

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