Mol Psychiatry：為什么童年缺愛會影響一輩子的社交和成癮？科學家揭示催產素系統介導早期傷害機制

早期不良經歷（如童年忽視或不穩定照料）會擾亂大腦中的催產素系統：這一系統對社交、情緒調節和獎賞反應至關重要。研究發現，這種紊亂不僅導致社交障礙，還增加日后藥物成癮風險；而在關鍵期補充催產素，可有效預防這些長期負面影響。

基于此，2025年12月28日，羅馬大學Rossella Ventura在Molecular Psychiatry雜志發表了“The oxytocin system mediates behavioral and neurobiological alterations associated with early adversity”，揭示了催產素系統介導了早期逆境所引發的行為與神經生物學改變。

早期生活逆境（ELA）可顯著干擾大腦發育并影響成年行為，增加個體罹患精神疾病的風險。研究表明，ELA與催產素（OXT）系統的功能失調密切相關，OXT是一種關鍵神經肽，不僅調控社會行為還參與對獎賞性刺激（如成癮藥物）的處理。近期研究發現，外周OXT可通過晚期糖基化終末產物受體（RAGE）等機制轉運入腦，而RAGE介導的OXT轉運在社會聯結等行為中發揮關鍵作用。然而，ELA如何通過改變OXT系統進而提升精神病理易感性尚不明確。本研究采用重復交叉撫養（RCF）模型，發現其不僅損害C57BL/6J雌鼠的社會識別能力，還擾亂OXT系統：表現為腦與血漿OXT水平失衡、RAGE及OxtR表達異常。在RCF期間補充OXT可逆轉這些神經生物學改變并預防短期和長期行為缺陷，揭示OXT系統在早期逆境致成癮易感性與社交障礙中的核心作用，為干預相關精神疾病提供新靶點。

圖一 RCF會降低中樞和外周的OXT水平

RCF在幼鼠期即導致OXT系統的雙向失調：腦內OXT水平顯著降低，而血漿OXT水平卻異常升高且這種改變并非由母體照料差異所致。盡管幼鼠腦中OXT受體（OxtR）mRNA表達未變，但進入成年期（PND90）后，高血漿OXT狀態持續存在，而腦內OXT選擇性地在伏隔核（NAc）。

微透析實驗進一步顯示，可卡因能誘導對照組小鼠NAc中OXT釋放，但在RCF小鼠中該反應消失，提示OXT系統功能受損。值得注意的是，室旁核（PVN）中OXT陽性神經元數量未受影響，說明OXT合成可能未受損，問題更可能出在釋放、轉運或局部調控環節。

綜上，RCF引發中樞與外周OXT水平的分離性改變，并在成年期特異性損害NAc的OXT動態響應能力，這可能是其增加藥物敏感性和社交缺陷的潛在機制。

圖二 早期逆境特異性上調伏隔核催產素受體

鑒于在成年RCF小鼠伏隔核中觀察到催產素水平降低以及可卡因誘導的催產素釋放受損，作者進一步探究RCF是否改變了該腦區的催產素受體表達。伏隔核位于社交與獎賞神經網絡的交匯處，整合多種信號以調控社會聯結和獎賞相關行為；既往研究已表明伏隔核中催產素受體表達的改變與社交能力及對藥物線索反應的變化密切相關。

對伏隔核組織樣本進行qRT-PCR分析顯示，RCF小鼠的催產素受體表達顯著升高，而在其他腦區則未見明顯差異。考慮到催產素受體與加壓素V1a受體在結構和功能上的相似性，以及催產素對V1a受體可能存在交叉反應，作者還檢測了伏隔核中V1a受體的表達。結果顯示，RCF組與對照組之間V1a受體表達無顯著差異。

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為更深入表征催產素受體表達的上調，作者采用RNAscope多重熒光原位雜交技術。結果首先證實，伏隔核中的催產素受體主要表達于GABA能神經元。進一步分析顯示，RCF小鼠的催產素受體表達顯著高于對照組，驗證了qRT-PCR的結果。這種催產素受體上調同時存在于伏隔核的兩種中型多棘神經元亞型中：D1陽性神經元和D2陽性神經元。

值得注意的是，這種受體上調具有明顯的區域特異性：僅局限于伏隔核內側殼部，在D1陽性神經元和D2陽性神經元中均如此。

這些結果表明，早期逆境選擇性地增強了伏隔核內側殼部中型多棘神經元中催產素受體的表達，揭示了催產素能系統在應對早期不良經歷時所發生的區域和細胞類型特異性適應性改變。

圖三 早期催產素治療可挽救RCF所致幼鼠行為缺陷及催產素系統異常

為驗證OXT系統的改變是否直接導致行為異常，研究人員在RCF干預期間對幼鼠進行了皮下OXT注射。結果顯示，早期OXT治療不影響母鼠照料行為。

在出生后第8天（PND8），通過分離誘導的超聲發聲（USVs）評估依戀行為：接受生理鹽水的RCF幼鼠（RCF-Sal）在干凈墊料與 home-cage 墊料環境中發聲無差異，表明依戀行為受損；而接受OXT治療的RCF幼鼠（RCF-Oxt）在干凈墊料中發出顯著更多的叫聲，行為模式恢復至對照組水平。

進一步檢測出生后第5天（PND5）的OXT水平發現，早期OXT治療顯著提升了腦內和血漿中的OXT含量。

綜上，在RCF期間給予外源性OXT可同時恢復幼鼠的催產素水平和正常的分離應激反應，有效逆轉早期逆境所致的神經生物學與行為缺陷。

圖四 RCF期間早期給予OXT可逆轉成年期對可卡因的易感性及社交行為缺陷

鑒于早期外源性OXT治療能有效逆轉RCF幼鼠的神經生物學和行為異常，研究進一步評估其對成年期行為的長期保護作用。

在出生后第90天，接受過RCF期間OXT干預的雌鼠在條件性位置偏愛實驗中不再對閾下劑量可卡因（2.5 mg/kg）產生偏好，而未治療的RCF對照組則表現出典型的藥物敏感性增強；在三箱社交測試中，OXT治療組也完全恢復了社交識別能力，能像正常小鼠一樣更傾向于探索新同伴，而未治療的RCF小鼠則無法區分熟悉與陌生個體。值得注意的是，兩組在焦慮樣行為上無差異，表明OXT的保護作用具有特異性。

這些結果表明，在早期逆境關鍵窗口期補充OXT可持久阻斷其對獎賞系統和社交認知的不良編程效應，有效預防成年期藥物易感性及社交功能障礙。

總結

該研究揭示了催產素系統在介導早期逆境所致社交障礙和藥物易感性中的關鍵作用，表明其不僅是早期創傷影響腦功能的重要通路，也為通過靶向催產素系統進行早期干預、預防精神疾病提供了科學依據。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03437-8

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