達者說丨潘躍銀教授：突破治療困境！新型TROP2 ADC夯實HR+/HER2-晚期乳腺癌治療防線

編者按

對于內分泌治療和化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，臨床治療選擇十分有限，患者預后較差，亟需引入新型治療方案以滿足患者的治療需求。近年來，靶向于TROP2的新型抗體偶聯藥物（ADC）在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領域取得不少突破性進展，為患者帶來了新的治療選擇。值此之際，特邀中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省腫瘤醫院）潘躍銀教授，解讀新型TROP2 ADC對我國HR+/HER2-晚期乳腺癌臨床實踐的影響。

對于內分泌治療和化療失敗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，治療選擇十分有限。從藥物機制層面來看，TROP2 ADC在此類患者的治療中有怎樣的應用潛力？

潘躍銀 教授

中國科學技術大學附屬第一醫院

內分泌治療（ET）是HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療基礎，在此基礎上可聯合CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）等各類靶向治療，一定程度上使HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的預后得到改善。然而，患者難以避免會進展為ET耐藥。目前臨床實踐中，化療是靶向ET通路失敗后的主要治療選擇，但化療存在較大的毒副作用，包括肝腎毒性、心臟毒性、骨髓抑制、周圍神經病變等，體能狀態差的患者難以耐受治療；而能夠耐受化療的患者，治療獲益總體上也比較有限。當患者進展到ET和化療失敗的階段，治療選擇則更為有限，且病情大多進展得更加復雜、難治。因此，這類經過多線治療的患者更需要有效且安全的治療方案，能夠使其繼續得到生存獲益和生活質量維持。

近年來，抗體偶聯藥物（ADC）改變了乳腺癌等實體瘤治療的臨床實踐，已經有靶向HER2、TROP2等不同靶點的新型ADC獲批晚期乳腺癌相關適應癥。以Dato-DXd為代表的新一代TROP2 ADC具有多方面的機制優勢，例如：（1）靶點優勢，TROP2在乳腺癌中呈廣泛高表達，臨床治療獲益并不依賴于TROP2表達的檢測，盡管不同表達水平之間可能存在一定的差異。（2）Dato-DXd的藥物抗體比經過優化（DAR=4），均質性好，表現出更高的循環穩定性和更低的脫靶性。（3）載荷DXd的膜透性使其具有旁觀者效應，提高腫瘤局部的藥物濃度。這些機制改良使得Dato-DXd展現出高效、低毒的藥物特征，可能為HR+/HER2-晚期乳腺癌提供有效控制腫瘤，而且耐受性更好的治療選擇。

能否舉例介紹一下新型TROP2 ADC關鍵臨床試驗所提供的循證醫學證據，以及您如何看待其表現出的療效和安全性特征？

潘躍銀 教授

中國科學技術大學附屬第一醫院

在HR+/HER2-晚期乳腺癌領域，靶向HER2、TROP2的新型ADC取得了不少突破性進展，正在改寫臨床治療格局。以新型TROP2 ADC類藥物Dato-DXd為例，已經積累了一定的循證醫學證據，其中大家較為熟知的是全球多中心、包括中國也參與其中的III期TROPION-Breast01（TB-01）研究。針對ET失敗且接受過1-2線化療的HR+/HER2+晚期乳腺癌患者，Dato-DXd 可相較于化療使無進展生存期（PFS）延長2.0個月（BICR評估：6.9 vs 4.9個月），疾病進展或死亡風險顯著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P<0.0001）；客觀緩解率（ORR）也提高了13.5%（36.4% vs 22.9%）。OS方面，Dato-DXd組較化療組顯示出臨床獲益，Dato-DXd組19.1個月 vs 化療組17.5個月（校正HR 0.86；95%CI：0.70-1.06）。中國隊列數據獲益幅度更大，PFS接近翻倍延長（8.1 vs 4.2個月），疾病進展或死亡風險降低46%（HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名義P=0.0329），ORR則提高了20.7%（38.6% vs 17.9%）。

△TB-01研究全球患者的PFS K-M曲線[1]

TB-01研究中Dato-DXd表現了非常好的治療安全性和耐受性，總體的≥3級TRAEs發生率不到化療組的一半（20.8% vs 44.7%），導致治療中斷（12% vs 25%）和減劑量（21% vs 30%）的TRAEs發生率也都低于化療組。其中，Dato-DXd組≥3級的中性粒細胞減少癥發生率僅為1.1%，相較于化療組的30.8%降低了將近30倍；另外，眼毒性、口腔炎是目前TROP2 ADC較為受關注的特殊不良事件，但在TB-01研究中，Dato-DXd組這些特殊不良事件的發生率非常低，≥3級的干眼癥、口腔炎等特殊不良事件發生率僅為1%~6%不等。中國隊列的安全性數據總體上與全球患者一致。

△TB-01研究全球患者的不良事件譜[1]

您認為這類新型TROP2 ADC將如何影響我國乳腺癌臨床實踐？這類新型藥物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中有怎樣的臨床優勢？

潘躍銀 教授

中國科學技術大學附屬第一醫院

基于TB-01研究，Dato-DXd已經改變國內外權威指南：2024年的ABCC（中國晚期乳腺癌規范診療指南）、2025年的NCCN、CSCO BC等診療指南，均將Dato-DXd作為CDK4/6i經治患者的治療選擇，為Dato-DXd的應用提供了權威依據。相信其在國內獲批后，能夠深入影響國內乳腺癌的臨床實踐，為ET耐藥和1-2線化療經治患者提供新的治療選擇。無論是藥物機制優勢，還是TB-01關鍵性III期臨床試驗，Dato-DXd均表現出高效、低毒的藥物特征，對于ET和化療失敗的患者而言，具有非常重要的臨床意義。

目前國內已經有多個新型ADC獲批應用于HR+/HER2-晚期乳腺癌，例如針對HER2低表達的患者，T-DXd和Dato-DXd均為可選的ADC。但臨床應該如何優選，尚無直接對比的循證醫學證據可供參考，臨床實踐中需考慮耐藥機制。例如由于靶點導致的耐藥，HER2胞外蛋白表達異常導致HER2 ADC無法錨定，這種情況下選擇TROP2 ADC類藥物Dato-DXd是合理的。

此外，國內也已經有多個TROP2 ADC可供選擇，不同藥物的技術平臺有所差異，導致其不良事件譜有所差異，臨床需要基于藥物安全性特征和患者臨床特征進行個體化選擇。總體上，Dato-DXd表現了非常出色的安全性特征，血液毒性低，眼毒性和口腔炎等TROP2 ADC靶點相關特殊不良事件的發生率低。

對于不同靶點、不同載藥的ADC是否可以、應該如何進行序貫使用，希望隨著更多新型ADC走進臨床實踐以及對ADC耐藥機制有了更深入的認識，我們將會有更加精準的治療方案推薦給患者，進一步改善患者的治療結局。

專家簡介

- 潘躍銀 教授 -

• 主任醫師，二級教授 ，博士生導師

• 江淮名醫

• 享受國務院特殊津貼

• 安徽省腫瘤醫院副院長

• 腫瘤學國家重點專科建設負責人

• 安徽省惡性腫瘤免疫治療研究中心負責人

• 省委組織部115產業團隊帶頭人

• 藥物臨床研究機構執行主任

• CSCO乳腺癌專家委員會副主任委員

• CSCO轉化醫學專委會副主任委員

• CSCO心臟安全專委會副主任委員

• CSCO肺癌專家委員會常委

• 中國醫師學會腫瘤醫師分會常委、多學科專委會常委

• 國家衛健委藥物監測委員會委員

• 國家癌癥中心乳腺癌專家委員會成員

• 國家衛健委能力建設與繼續教育專委會委員兼乳腺組副組長

• 安徽臨床腫瘤學會理事長

• 安徽省醫學會腫瘤學分會主委

• 安徽省抗癌協會副理事長

• 安徽省抗癌協會乳腺癌專委會主任委員等

• 《中華腫瘤雜志》等雜志編委

• 獲安徽省科技進步一等獎

參考文獻：

[1]Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. Published online September 12, 2024. doi:10.1200/JCO.24.00920

[2]Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.

[3]國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會, 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會, 中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會. 中國晚期乳腺癌規范診療指南（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.

[4]中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南工作委員會.《CSCO乳腺癌診療指南（2025）》.人民衛生出版社,2025年4月.

[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines?), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.

審校：Luna

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執行：Atai

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