悲屈的九價HPV疫苗國產研發“陪跑者”

康樂衛士可能是唯一一家沒有跟風新冠大流行催生的疫苗研發熱，但卻被拖垮的疫苗研發企業。隔著報道都能夠感受到康樂衛士的“悲屈”，畢竟拖垮康樂衛士的并非產品研發失敗，而是復雜變幻的批準政策，以及最終已無預期的HPV疫苗市場需求。

被虛假需求沖昏頭腦的研發布局

2021年的康樂衛士輕松拿下超10億融資，云鋒、建銀國際等大佬爭相入場——彼時正是九價HPV疫苗被全民追逐的時代，一支支進口九價疫苗的接種，如今看來不過是一塊塊將康樂衛士送上高樓天臺的磚塊。

生物醫藥的研發，是個吞噬現金的無底洞，尤其是HPV疫苗的研發。相比其他疫苗，HPV疫苗的研發周期顯得更長，所需經費更多——HPV疫苗的3期臨床試驗需要至少4年以上、進行至少約8-10次的隨訪觀察，九價HPV疫苗需要的時間和隨訪觀察時間更久。

并不是說從感染到病變需要4年以上的時間，研究發現約50%的病變會在持續感染1-2年內出現。但由于我們無法事先知道誰會感染，因此要將訪視時間拉長以沖抵感染密度和發病密度的不確定性，如此才能觀察到足夠用于效力分析的病例數。

此外，HPV所致病變（CIN2）并沒有任何癥狀，無法像流感、RSV、帶狀皰疹等依靠癥狀出現、疾病就診來觸發臨床終點。如果對HPV感染所致病變未進行及時隨訪診斷，病變又有70%左右會逆轉為正常，到頭來一場空。因此，只能通過6個月或12個月1次的臨床訪視和主動檢查診斷來追蹤臨床終點。

每一次上萬人的召回隨訪，都是數千萬經費的燃燒。如果催進度去增加訪視密度，那么燃燒的經費還要再上一層樓。

查閱康樂衛士進入臨床試驗的研發管線，竟全部為HPV疫苗！從3價（女）、9價（女）到9價（男）、15價，若每一款HPV疫苗都需要入組10000人來完成3期保護效力臨床試驗，每款HPV疫苗平均完成8次才能夠達到保護效力所需臨床終點病例數，那么這些疫苗研發所需經費將達到一個駭人聽聞的地步，遠非康樂衛士的融資額度能夠支撐。

三價HPV疫苗：被批準政策攪亂的產品

康樂衛士最接近上市的為三價HPV疫苗，覆蓋HPV16/18/58型，宣傳賣點是包含了中國人多發的HPV58型。這款疫苗如今看有些莫名其妙，但它當初研發的初衷卻是與二價、四價競爭，而非九價。與二價和四價競爭，它優勢明顯——多了一個中國流行率和致癌歸因率更高的HPV58型。

2015年時，這款三價HPV疫苗獲得藥監局臨床試驗批準。彼時美國剛上市九價HPV疫苗，國內沒有任何一款HPV疫苗上市——進口二價、進口四價在國內均處于3期臨床試驗階段。按照正常上市進度，它實際上有2-3年的市場紅利期，但卻被2018年進口九價的一次意外獲批上市打了措手不及。

按照此前進口生物制品境內注冊上市政策，進口九價HPV疫苗需要做了3期臨床試驗后才能在國內上市——進口二價和進口四價入華用時近10年，它僅用時8天。 這就像一場跑步比賽，其他選手都要從起點開始算成績，只有1個選手可以用此前的最佳成績提前鎖定名次，不需要重新跑步。 實際上進口九價HPV疫苗直到上市1年后的2019年才在境內注冊3期臨床試驗（V503-023，NCT03998254），根據臨床試驗注冊進度推測，這款疫苗應當在2028年完成3期臨床試驗，2029年正式上市。

信息截圖自www.clinicaltrials.gov 而隨著九價過去7年對中國消費者的教育，普通消費者或許已經形成簡單以“價數”論效果的思維，這款“三價”的處境相當微妙——你甚至會懷疑它和國產四價HPV疫苗哪個更具吸引力，康樂衛士甚至沒有教育消費者市場的經費。

如果當時壯士斷腕選擇將三價項目停掉，同時將九價男性、十五價項目砍掉，節約經費全力用于助推九價HPV疫苗女性呢？事后看，這或許是延緩康樂衛士財務危機的重要手段，但它耐不住CDE拋出的政策利好——迭代疫苗可以使用12個月持續感染提報上市申請。

所謂迭代，就需要有成熟工藝和確切效果的上一代作鋪墊，三價HPV疫苗很明顯是所謂的“上一代”，九價HPV疫苗則是“迭代疫苗”，而十五價則是九價的迭代疫苗——HPV疫苗的研發布局形如“通天塔”游戲。

如果將三價HPV疫苗砍掉，那九價上市進度預期將拖到至少2028年才能夠上市——康樂衛士同樣等不起。這也是時也命也，萬泰生物的九價HPV疫苗趕上了這波仍然不確定的行情。

再次被搶籌的27-45歲市場

考慮到中國HPV感染的雙峰分布特點，康樂衛士、萬泰生物等國內疫苗企業均將3期保護效力試驗的年齡上限放到了45歲，這相比國內當時僅16-26歲女性接種的進口九價仍有一定市場空間預期：

一來進口九價HPV疫苗在全球也沒有針對27-45歲女性的保護率證據；二來16-26歲女性是網絡最活躍的用戶，饑餓營銷能激起她們的討論熱度從而持續推高這款疫苗的市場預期。

可能康樂衛士也沒有料到當局會接受進口九價在沒有保護效力試驗結果的情況下擴齡允許27-45歲女性使用。畢竟從技術角度，這沒有先例。根據2022年批準擴齡、2024年才公開的技術審評報告溝通內容我們可以看到當局當時批準擴齡的過程：

截圖自 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=f1635a636dc30360c06a781645a052a7

總結起來：盡管進口九價連續兩次申請擴齡，但鑒于它在全球都沒有27-45歲女性保護效力數據，當局不認可再使用境外免疫原性數據進行擴齡申請，并指出可使用12個月持續感染（PI）的保護效力申請擴大至45歲女性接種。但如果有境內免疫原性數據，可以考慮擴齡。

按照臨床試驗方案，這款疫苗的12個月持續感染數據預期在2022-2023年獲得，按審批時間來算，預計2023年底或2024年初能夠使用12個月持續感染保護效力數據擴齡至45歲女性接種。

然而，面對廣闊的市場缺口，進口九價第3次提出使用境內免疫原性數據擴齡至45歲。最終，當局考慮接受了進口九價的申請，并進行了資料審核。但期間當局從技術評價層面考慮，再次重申了自己的立場——仍然認為進口九價應盡可能獲得27-45歲女性的保護效力證據：

截圖自https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=f1635a636dc30360c06a781645a052a7

最終，當局以4點理由批準了9-45歲女性使用：中國27-45歲女性有接種HPV疫苗的必要性；新冠疫情讓保護效力證據的獲得存在不確定性；國外有使用免疫原性獲批27-45歲女性接種的先例；九價HPV疫苗屬于市場短缺品種。

但在審評數據的時候還是存在了“小插曲”，使用當局推薦的金標準方法PBNA法進行檢測時，27-45歲女性與20-26歲女性免疫原性相比未達到非劣效要求，使用企業自建的抗體檢測方法（cLIA）則可以。由于未確定最低需求的抗體水平，因此當局仍然給這款產品舉了綠牌。說明書中僅標注了cLIA檢測結果的GMT比值，而為標注PBNA法的GMT比值結果。

2022年，當局批準進口九價HPV疫苗擴齡至9-45歲，這讓九價HPV疫苗的“饑餓營銷”故事開始難以講下去。不再被年齡所限、互聯網最活躍的年齡女性們，快速失去了對九價HPV疫苗的討論熱度。

沒有熱度的九價HPV疫苗，再次給了包括康樂衛士在內的九價HPV疫苗研發管線一記重擊，也讓所有的九價HPV疫苗研發者成了受害者。

九價男性市場還存在的未知數

可能考慮到女性潛力市場的縮小，2022年康樂衛士啟動了男性九價3期臨床試驗，并宣稱處于男性九價研發的第一梯隊。萬泰生物雖然在女性市場上拔了國產頭籌，但卻在男性研發上落后一步——2025年初，萬泰生物的九價男性保護效力試驗才拿到批文，但保護效力試驗的完成又將是一次漫長的等待。這可能也反映了萬泰生物對男性市場預期的觀望，用了幾年時間才下定決心。

2022年，進口九價也在境內注冊了20-45歲男性九價HPV疫苗的保護效力試驗，預期于2029年完成該項臨床研究。盡管臨床試驗未完成 ，但它卻在2025年4月又一次獲批用于16-26歲男性接種，這對康樂衛士而言又是一次變數。

而當我們認為默沙東王炸盡出時，2025年11月6日，CDE網站上再次查詢到了進口九價一項上市申請（JXSS2500137、JXSS2500138）。

我們不清楚這一次是什么，臨床注冊信息顯示（V503-053，NCT05314023），進口九價2022年開展了一項針對9-19歲男性的免疫原性和安全性研究，算算日子已經到了擴齡的時候。

如果是重復女性擴齡之故事將男性擴齡至9-45歲，那樂子就大了。 國產九價HPV疫苗的研發者們，終究淪落為一個個悲屈的市場陪跑者。

免責聲明：本文不做投資參考，封面圖片系AI生成。

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