不只是疫苗！mRNA 解鎖抗癌新姿勢，In Vivo CAR-T 迎來新機遇

摘要：CAR-T 療法作為癌癥免疫治療的革命性突破，在血液腫瘤治療中取得了顯著成效，但在實體瘤治療、副作用控制等方面仍面臨諸多挑戰。而新冠疫情期間大放異彩的 mRNA 疫苗及其脂質納米顆粒（LNP）技術，憑借快速研發、精準設計和高效遞送等優勢，為解決 CAR-T 療法的困境提供了新思路。本文將帶大家了解 CAR-T 療法的現狀與難題，揭秘 mRNA-LNP 技術的核心優勢，以及兩者結合如何為抗癌治療開辟新路徑。一、CAR-T 療法：抗癌明星的榮耀與困境

提到癌癥免疫治療，CAR-T 療法絕對是繞不開的明星。這種通過基因改造患者自身 T 細胞，使其具備精準識別并殺傷癌細胞能力的療法，在血液腫瘤治療中創造了不少奇跡。比如針對 CD19 抗原的 CAR-T 產品 Kymriah，在治療兒童急性淋巴細胞白血病時，整體緩解率達到 81%，完全緩解率也有 60%，為許多難治性血液癌癥患者帶來了新生。

但光鮮背后，CAR-T 療法的發展之路布滿荊棘。在血液腫瘤治療中，抗原逃逸是一大難題，部分腫瘤細胞會通過下調或丟失靶抗原等方式躲避 CAR-T 細胞的識別，導致病情復發；同時，CAR-T 細胞在體內的持久性有限，長期療效會逐漸下降，還存在對重復治療產生耐藥性的問題。更讓人頭疼的是其嚴重的副作用，細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）可能危及患者生命，而復雜的體外制備流程也讓治療成本居高不下，限制了其普及。

如果說血液腫瘤中的挑戰已經足夠棘手，那么 CAR-T 療法在實體瘤治療中更是舉步維艱。實體瘤缺乏真正特異的腫瘤抗原，很多抗原在正常組織中也有表達，容易導致 “脫靶毒性”，比如抗 HER2 的 CAR-T 細胞可能引發嚴重的呼吸或消化道損傷；同時，實體瘤內部抗原異質性強，單一靶點的 CAR-T 細胞難以徹底清除所有腫瘤細胞。此外，實體瘤的腫瘤微環境（TME）如同銅墻鐵壁，致密的基質結構阻礙 CAR-T 細胞浸潤，缺氧、低 pH 值的環境會抑制 CAR-T 細胞活性，再加上大量免疫抑制因子和細胞的存在，讓 CAR-T 細胞難以發揮作用。

二、mRNA 疫苗技術：新冠疫情催生的抗癌 “神助攻”

就在 CAR-T 療法陷入瓶頸時，新冠疫情期間快速崛起的 mRNA 疫苗技術，讓人們看到了破局的希望。mRNA 疫苗之所以能在疫情中迅速落地并發揮關鍵作用，核心在于其獨特的技術優勢，而這些優勢恰好能針對性解決 CAR-T 療法的痛點。

mRNA 疫苗的核心是精準抗原設計和高效遞送系統。以新冠疫苗為例，研發人員通過人工修飾，穩定了新冠病毒刺突蛋白的預融合構象，這種構象能更有效地激發機體免疫反應，產生中和抗體。同時，mRNA 序列的優化也至關重要，通過密碼子優化、減少二級結構、優化非翻譯區等方式，能顯著提升 mRNA 的穩定性和翻譯效率，讓其在體內更高效地表達抗原蛋白。此外，核苷修飾技術的突破，比如將尿苷替換為假尿苷或 N1 - 甲基假尿苷，大幅降低了 mRNA 的免疫原性，減少了副作用的同時提升了表達效果。

而支撐 mRNA 疫苗成功的另一關鍵是脂質納米顆粒（LNP）遞送系統。mRNA 本身極易降解，無法在體內穩定存在，LNP 通過磷脂 bilayer 和膽固醇構成的結構將 mRNA 包裹其中，有效保護其不被降解。更神奇的是，LNP 具有 pH 響應特性，在血液的中性環境中保持穩定，進入細胞內的內體后，酸性環境會讓其表面電荷發生變化，從而破壞內體膜，將 mRNA 釋放到細胞質中發揮作用，實現了高效靶向遞送。

除此之外，LNP 還具備低免疫原性、可調節性和規模化生產的優勢。與病毒載體相比，LNP 引發強烈免疫反應的風險更低，安全性更高；同時可以通過修飾表面配體或調整成分，實現對特定組織或細胞的靶向遞送；其成熟的制備工藝也能滿足大規模生產需求，為降低治療成本提供了可能。

三、強強聯合：mRNA-LNP 技術重塑 CAR-T 療法

正是看到了 mRNA-LNP 技術的巨大潛力，科研人員開始探索將其與 CAR-T 療法結合，打造新一代抗癌療法 —— 體內工程化 CAR-T 療法。與傳統的體外制備 CAR-T 細胞再回輸的方式不同，這種新療法通過注射包裹著 CAR 編碼 mRNA 的 LNP，直接在患者體內對 T 細胞進行基因改造，讓其成為 CAR-T 細胞，整個過程無需復雜的體外操作。

這種結合帶來了諸多革命性改變。首先，解決了抗原異質性難題。mRNA 技術可以輕松設計多抗原靶向的 CAR 序列，讓 CAR-T 細胞同時識別實體瘤中多種不同的抗原，有效避免腫瘤細胞通過抗原逃逸躲避攻擊。比如在胰腺癌模型中，通過 mRNA 技術實現的序貫 CAR-T 療法，先靶向腫瘤相關成纖維細胞重塑腫瘤微環境，再靶向腫瘤細胞，取得了比單一 CAR-T 療法更好的效果。

其次，提升了治療的安全性和靈活性。mRNA 在體內表達具有暫時性，不會像病毒載體那樣導致 CAR 基因永久整合到細胞基因組中，降低了長期副作用的風險。如果出現嚴重副作用，治療可以自然終止，避免了傳統 CAR-T 療法因永久表達帶來的持續風險。同時，這種暫時性也允許醫生根據患者病情調整給藥劑量和時間，實現精準治療。

LNP 遞送系統則解決了 CAR-T 細胞改造效率和靶向性的問題。通過優化 LNP 的成分和表面修飾，可以實現對 T 細胞的特異性靶向遞送。比如研究人員開發的 CD5 靶向 LNP、CD8 靶向 LNP 等，能精準將 CAR mRNA 遞送到循環 T 細胞中，在體內高效生成 CAR-T 細胞，無需進行淋巴耗竭預處理，簡化了治療流程。還有研究通過 LNP 同時遞送 CAR mRNA 和 PD-1 小干擾 RNA，在增強 CAR-T 細胞療效的同時，減少了全身抑制 PD-1 帶來的副作用。

多項臨床前研究已經證實了這種組合療法的潛力。比如 Capstan Therapeutics 開發的 CD8 靶向 LNP 平臺，在動物模型中實現了快速高效的 CAR-T 細胞生成，成功清除了腫瘤并耗竭了 B 細胞；Orna Therapeutics 采用環形 RNA 替代線性 mRNA，進一步提升了穩定性，在白血病模型中實現了劑量依賴性的腫瘤消退。

表 1. 展示 mRNA-LNP 遞送至體內 CAR-T 療法關鍵進展的代表性研究

四、未來展望：攻克難關，讓抗癌療法更普惠

雖然 mRNA-LNP 介導的體內 CAR-T 療法已經取得了令人振奮的進展，但要真正走向臨床并惠及更多患者，仍有不少挑戰需要克服。目前，科研人員正從多個方向發力，推動技術不斷完善。

在 mRNA 技術方面，進一步優化核苷修飾是關鍵。除了已廣泛應用的假尿苷修飾，研究人員正在探索 N6 - 甲基腺苷、5 - 甲基胞嘧啶等更多修飾方式的組合使用，以期在提升mRNA 穩定性和表達效率的同時，精準調控免疫反應，實現療效與安全性的平衡。

在 LNP 遞送系統方面，靶向性優化是核心方向。通過被動靶向（利用腫瘤組織的增強滲透滯留效應）、主動靶向（修飾抗體、配體等）和刺激響應靶向（溫度、磁場等外部刺激）等多種策略，提升LNP對T細胞的靶向遞送效率，減少肝臟等非靶器官的攝取，降低脫靶效應。同時，針對血腦屏障等特殊屏障的遞送技術也在研發中，為腦部腫瘤的治療提供可能。

此外，免疫反應的精準調控也至關重要。癌癥治療需要適度的炎癥反應來激活 antitumor 免疫，尤其是在“冷腫瘤” 中，但過度的免疫激活又會引發副作用。未來需要通過優化 mRNA 修飾、LNP 成分和給藥方案，實現 “按需激活” 免疫反應，在有效殺傷腫瘤的同時，避免免疫相關毒性。

隨著這些技術的不斷突破，mRNA-LNP介導的CAR-T療法有望解決傳統 CAR-T 療法的諸多限制，不僅能提升血液腫瘤的治療效果，更能為實體瘤治療帶來突破性進展。同時，其簡化的制備流程和規模化生產潛力，也將大幅降低治療成本，讓更多癌癥患者能夠負擔得起這種先進療法。

從新冠疫苗到抗癌療法，mRNA-LNP 技術的跨界應用再次證明了基礎科學創新的巨大潛力。我們有理由相信，在不久的將來，這種強強聯合的療法將成為癌癥治療的新標桿，為更多患者帶來治愈的希望。

2月7-8日

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