Advanced Science|天津醫科大學周東明/郭櫻櫻團隊發現RNA病毒轉錄調控因子通過劫持宿主DHX9逃避先天免疫

2025年12月22日，天津醫科大學周東明/郭櫻櫻團隊在AdvancedScience上發表題為“A dsRNA Viral Transcriptional Regulator Evades Innate Immunity by Hijacking Host Co-Transcription Factor DHX9”的研究性論文。 該 研究揭示了一種全新的病毒先天免疫逃逸機制：病毒 轉錄調控因子（vTR） σ3 通 過 直接 調 控宿主共 轉錄 因子 DHX9 ，從而影響宿主的抗病毒 應 答。

病毒通常通過改變宿主轉錄來對抗免疫防御。哺乳動物呼腸孤病毒（REOV）外殼蛋白 σ3 是一種多功能蛋白，既參與病毒外殼結構，又影響復制過程，并可直接與宿主 RNA 解旋酶 DHX9 結合。DHX9 在細胞核中具有抗病毒功能，可與 STAT1 或 NF-κB p65 協同招募 RNA Pol II，啟動干擾素刺激基因或 NF-κB 依賴基因的轉錄。

為進一步研究 σ3 如何調控 NF-κB 依賴基因的轉錄，周東明/郭櫻櫻團隊采用串聯親和純化-質譜（TAP-MS）的方法來篩選與 σ3 相互作用的宿主因子。研究顯示，σ3 通過在細胞核中結合 DHX9 阻斷其與 Pol II 的相互作用，從而削弱 TNF-α 誘導的 NF-κB 靶基因的 Pol II 招募，并抑制 Pol II 的暫停釋放（pause-release），導致這些基因的轉錄受阻；對于非 TNF-α 反應基因，σ3 亦表現出廣泛的抑制作用，但具體機制仍待闡明。

該研究進一步發現 σ3 抑制 DHX9 的解旋酶活性，使細胞內 R-loops 水平異常升高，尤其在啟動子近端區域過度積累。這種異常 R-loops 可能影響 Pol II 的暫停釋放并阻礙轉錄延伸，從而顯著降低 NF-κB 依賴基因的表達，最終有利于病毒復制。過表達 RNase H 可逆轉 DHX9 缺失細胞中病毒滴度的升高，進一步支持 R-loops 在病毒調控中的作用。

此外，σ3 的功能與痘苗病毒蛋白 E3 類似，均可通過結合 DHX9 抑制抗病毒基因的轉錄。該研究也證實 σ3 能進入細胞核并在其中發揮轉錄抑制作用，但其核定位機制仍不清楚。不同 REOV 毒株在抑制宿主轉錄能力上的差異可能與 σ3 與 DHX9 的結合能力有關。

綜上，該研究提出 σ3 抑制 NF-κB 依賴基因的雙重機制：① 與 DHX9 競爭性結合，阻斷 DHX9對Pol II 招募；② 抑制 DHX9 解旋活性并升高 R-loops，從而影響 Pol II 暫停釋放。該研究揭示了 REOV 通過 σ3 抵抗宿主固有免疫反應的新機制，為理解病毒轉錄調控及抗病毒策略提供重要依據。

該工作得到了國家自然科學基金等項目資助。天津醫科大學基礎醫學院碩士研究生龐學洋為論文第一作者。天津醫科大學周東明教授，郭櫻櫻副教授，美國康奈爾大學的John S. L. Parker為該論文的共同通訊作者。中南大學湘雅醫院朱奕筱博士為本研究進行測序數據分析。該論文同時得到香港大學李嘉誠醫學院Michael S.Y.Huen教授，大連理工大學王忠教授，天津醫科大學賈書磊副教授的幫助。

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