抗體偶聯藥物（ADC）在癌癥治療中的免疫作用機制

本綜述深入剖析ADC的分子與免疫驅動機制，以指導新型ADC藥物與聯合治療的臨床開發。

抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）的研發歷經數十年科學探索與技術積累，其臨床應用正日趨成熟。隨著ADC藥物在全球范圍內獲批的適應癥日益拓展，其應用場景已從晚期后線逐步向前線推進，并越來越多地與免疫檢查點抑制劑等療法成功整合，標志著ADC技術已進入一個關鍵的成熟與發展階段[1]。ADC核心設計理念是通過單克隆抗體將高活性的細胞毒性藥物精準遞送至腫瘤細胞，然而，其臨床療效與安全性由一系列復雜的分子與免疫過程共同決定。從系統給藥開始，ADC的分子組分（抗體、載荷和連接子）便共同決定了其藥代動力學與生物分布：大部分給藥劑量并非富集于腫瘤，而是在正常組織中被代謝，導致載荷的非特異性釋放，這構成了其劑量限制性毒性的主要根源。與此同時，ADC還通過多種機制與免疫系統深度互動，其誘導的免疫原性細胞死亡（ICD）、抗體Fc段介導的免疫細胞激活以及載荷的旁觀者效應等，共同介導了超越細胞毒直接殺傷的抗腫瘤免疫活性[2]。

近期，Nature Reviews Cancer雜志發表了一篇文獻綜述《Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody–drug conjugates in cancer treatment》，系統剖析了這些核心的分子與免疫學機制，旨在為新一代ADC藥物的理性設計與聯合治療策略的優化，提供關鍵的理論框架與前瞻性洞見[3]。

圖1. ADC的分子結構

ADC的分布與療效

▌藥代動力學

ADC的體內分布雖遵循單克隆抗體的模式，但其藥代動力學行為受到抗體、連接子及細胞毒性載荷三者構成的復雜分子特性的精細調控。其中，藥物抗體比（DAR）是關鍵參數，需在療效與因高DAR值引發的加速清除風險間取得平衡；而連接子技術的進步（如位點特異性偶聯與親水性連接子的應用）則顯著提升了ADC的穩定性與分布特性。在體內，ADC依賴FcRn機制維持長效循環，為腫瘤靶向創造條件，但大部分劑量仍會分布于正常組織，并通過非特異性內吞代謝，所釋放的細胞毒性載荷構成劑量限制性毒性的主要來源。此外，ADC的Fc段與Fcγ受體的相互作用也影響其清除路徑與免疫細胞導向。最終，ADC通過增強的滲透性和滯留效應（EPR）及抗原高親和力結合實現腫瘤富集，但其遞送效率受腫瘤血管特性與自身半衰期共同限定，瘤內分布異質性則成為決定其療效的最終關鍵環節。

圖2. 組織和胞內ADC藥代動力學

▌ADC在腫瘤中的分布

ADC在實體瘤中的療效深受其瘤內分布特性的制約。藥物在瘤體內常因“結合屏障”效應而滯留于血管周圍，難以均勻滲透。增加抗體劑量雖可飽和近血管靶點以促進深層擴散，但其可行性受限于載荷的全身毒性——高活性載荷或高DAR值仍會迫使總劑量降低，從而削弱腫瘤暴露。因此，ADC的優化核心在于協同提升抗體劑量與有效載荷的瘤內遞送，而非單一參數的過度調整。相比之下，血液腫瘤因無實體瘤的滲透屏障，可在更低劑量下顯效。最終，成功的ADC設計必須精準權衡抗體劑量、DAR及載荷效力，以最大化治療窗口。

▌ADC內吞和胞內裂解

ADC的最終療效取決于其在腫瘤細胞內的精準活化與有效載荷的成功遞送。該過程始于ADC與細胞表面靶抗原的高親和力結合，隨后通過內化進入內體-溶酶體通路。在溶酶體中，連接子的化學特性是控制載荷釋放的關鍵：可裂解連接子可在特定環境下斷裂，釋放具有膜通透性的載藥，從而產生殺傷鄰近癌細胞的“旁觀者效應”；而不可裂解連接子ADC藥物則需在溶酶體內將抗體部分完全降解，通常生成不具備膜通透性的氨基酸殘基-載荷共價復合物。

內吞效率與胞內運輸路徑深刻影響此過程。多數ADC遵循受體的固有內吞途徑，但部分抗體能主動調控此過程，通過加速內化或促進受體聚集以提升藥物攝取。進入細胞后，ADC-受體復合物的命運受胞內環境精密調控，可能被回運至細胞膜或轉運至溶酶體降解。

綜上，ADC的細胞毒性效力由靶標結合、內吞、胞內運輸及連接子化學這一系列精密環節協同決定。其核心設計在于平衡連接子的胞內切割效率與系統循環穩定性，以確保藥物在靶點精準釋放，同時避免全身暴露，從而實現最佳治療窗口。

▌旁觀者效應和載荷分布

有效載荷的膜通透性是決定ADC療效與安全性的關鍵因素。具備良好膜通透性的載荷能在從靶細胞釋放后，進一步擴散并進入鄰近的周邊細胞。然而，旁觀者效應是一把雙刃劍：它在擴大瘤內殺傷范圍、克服抗原異質性的同時，也帶來了脫靶毒性風險。即便是非通透性載荷，亦會因在正常組織中滯留而引發毒性。除被動擴散外，ADC的Fc段可通過介導免疫細胞的內化及激活ADCC/ADCP等效應，顯著增強抗腫瘤免疫并放大旁觀者殺傷，但同時也可能誘發免疫相關不良事件。因此，ADC的優化是一項多維平衡藝術，需在載荷效力、DAR、Fc功能與連接子穩定性間取得平衡，以期在臨床可行劑量下，同步實現最優腫瘤殺傷與可控全身毒性。

ADC毒性

▌靶向毒性與非靶向毒性

ADC的毒性作用機制主要可分為靶向與非靶向兩類。盡管部分毒性為靶向毒性，由ADC與正常組織細胞的靶向結合引發（如HER2介導的心肌損傷、nectin-4相關的味覺障礙等），但絕大多數劑量限制性毒性實際上來自非靶向機制——超過99%的給藥ADC通過正常組織的非特異性內吞被代謝，進而導致釋放的細胞毒性載荷在正常組織中的蓄積與損傷。值得注意的是，攜帶同類有效載荷（如MMAE）的ADC，無論其靶向何種抗原，均呈現出高度一致的毒性特征，提示載荷性質本身而非靶標抗體是毒性作用的主要決定因素。這一發現揭示了ADC毒性的本質：雖然靶向毒性需要關注，但制約臨床耐受性的主要因素是非靶向的載荷釋放。因此，ADC的優化策略需關注兩方面：在靶點選擇上，應優先篩選在正常組織中表達正常而在組織細胞中低表達的靶點；在分子設計上，可借助雙特異性抗體等策略提升腫瘤選擇性，并通過平衡載荷效力、連接子穩定性等參數，最終實現治療窗口的優化。

圖3. ADC的毒性機制

▌ADC的非靶向毒性

ADC的非靶向毒性主要通過三種機制介導：首先，ADC分子的理化性質直接影響其非特異性內吞，高疏水性與正電荷會顯著增強正常組織對ADC的攝取，其中DAR是關鍵影響因素——高DAR值（如DAR=10）會導致ADC分子疏水性顯著增加；其次，抗體的Fc結構域與Fcγ受體的相互作用，高表達FcγRs的正常細胞可能通過Fc介導的攝取而受到非靶向ADC毒性的影響，這解釋了為何肺泡巨噬細胞（介導間質性肺病）和巨核細胞（介導血小板減少癥）會成為特定毒性的靶點，且該機制與靶抗原表達無關；第三，甘露糖受體（MR）介導的內吞作用被發現是肝竇內皮細胞攝取ADC導致肝毒性的關鍵機制。針對這些機制，目前正在探索通過Fc工程改造（如突變、糖基化修飾）、優化DAR及調控分子表面電荷等策略，來降低ADC的非靶向毒性。

▌ADC非靶向遞送：連接子的穩定性和旁觀者效應

ADC連接子的設計和穩定性直接影響其療效與安全性的平衡。目前超過80%的獲批ADC采用可切割連接子，旨在利用其釋放親脂性載荷所產生的“旁觀者效應”以攻克腫瘤異質性。然而，連接子穩定性不足將削弱其靶向遞送優勢——藥物在腫瘤部位的相對濃度降低，且系統毒性同步增加，最終導致治療窗口收窄。為突破此瓶頸，當前策略聚焦于三大方向：通過位點特異性偶聯技術提升產物均一性與藥代動力學特性；開發新型有效載荷（如蛋白降解劑、激酶抑制劑），在維持強效細胞殺傷的同時改善耐受性；以及運用有效載荷中和抗體，以主動清除循環系統中的游離毒素，以降低脫靶毒性。

總體而言，ADC的毒性特征主要取決于有效載荷特性，而與其靶向抗體關聯較弱。因此，通過優化連接子設計、篩選新型載荷及偶聯工藝的革新，是擴大ADC治療窗口的關鍵。

ADC的免疫調控

ADC除直接殺傷腫瘤細胞外，還具有重要的免疫調節功能，通過激活并串聯先天性與適應性免疫應答，建立系統性的抗腫瘤免疫。當ADC誘導腫瘤細胞發生免疫原性死亡時，會釋放損傷相關分子模式（DAMP），后者可被樹突狀細胞（DC）、巨噬細胞等抗原呈遞細胞（APC）的模式識別受體（PRR）識別。此過程不僅啟動了先天性免疫——表現為促炎細胞因子的釋放及自然殺傷（NK）細胞的活化，更關鍵的是，它促使DC成熟并攝取腫瘤抗原，進而遷移至淋巴結，將抗原呈遞給CD8+ T細胞，從而高效啟動適應性免疫應答，最終產生抗原特異性的細胞毒性T細胞及長效免疫記憶。

在這一連鎖反應中，DC的功能至關重要，它構成了連接先天性與適應性免疫的核心橋梁。然而，在免疫抑制性腫瘤微環境（TME）中，DC的成熟與功能常受抑制，成為限制ADC免疫療效的瓶頸。因此，解除TME對DC的抑制，是增強ADC免疫調節功能、提升其整體療效的關鍵策略。

圖4.免疫微環境中ADC與免疫系統的相互作用

▌ADC載荷介導的免疫原性細胞死亡（ICD）

ADC的免疫調節作用源于其誘導的ICD過程。當ADC攜帶的細胞毒性有效載荷（包括微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑等）殺傷腫瘤細胞時，會觸發細胞有序釋放鈣網蛋白、ATP和高遷移率族蛋白B1等損傷相關分子模式。這一過程通過三個關鍵步驟激活抗腫瘤免疫：鈣網蛋白易位至細胞膜發出"吞噬我"信號，ATP募集免疫細胞至腫瘤部位，高遷移率族蛋白B1則進一步增強炎癥反應。

研究表明，ICD能顯著增強腫瘤微環境中CD8+T細胞和NK細胞的浸潤與活化，并在臨床前模型中證實可產生持久抗腫瘤免疫記憶。值得注意的是，在CD8+T細胞缺陷的動物模型中，ADC療效顯著降低，印證了免疫調節在其作用機制中的關鍵地位。這些發現為ADC與免疫檢查點抑制劑的聯合應用提供了理論基礎，二者的協同作用有望通過互補機制進一步提升抗腫瘤療效。

▌ADC載荷直接激活樹突狀細胞

細胞毒性有效載荷可不依賴于ICD，直接激活DC。微管蛋白抑制劑（如MMAE、DM1等）和拓撲異構酶I抑制劑（如T-DXd）均被證實能直接誘導DC成熟，增強其抗原攝取能力并促進其向腫瘤引流淋巴結遷移。其中微管解聚劑通過激活GEF-H1/RhoA信號通路發揮更強效的DC活化作用。這些經ADC直接激活的DC與免疫檢查點抑制劑聯用可產生協同抗腫瘤效應，為ADC聯合治療方案提供了新的理論依據。

▌ADC抗體Fc結構域介導的免疫調節

ADC的Fc結構域通過多重機制發揮免疫調節功能：一方面通過介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP），直接激活NK細胞等免疫效應細胞；另一方面通過Fcγ受體介導腫瘤相關巨噬細胞（TAM）對ADC的內吞，實現旁觀者腫瘤殺傷效應。

▌免疫刺激抗體偶聯物（ISACs）激活先天免疫

ISACs通過靶向遞送模式識別受體激動劑（如TLR或STING激動劑），精準激活腫瘤微環境內的先天免疫應答。其核心優勢在于將免疫刺激活性局限于腫瘤部位，在增強樹突狀細胞活化、促進干擾素產生及啟動T細胞免疫的同時，顯著降低全身毒性。

▌ADC與免疫抑制劑的聯合治療

ADC與免疫檢查點抑制劑的聯合治療已成為腫瘤治療的重要發展方向。這一策略的理論基礎在于：ADC通過誘導ICD、清除免疫抑制細胞及重塑腫瘤微環境，為ICI激活T細胞創造有利條件。目前恩諾單抗（enfortumab vedotin）聯合帕博利珠單抗（pembrolizumab）在尿路上皮癌中取得顯著臨床成功；乳腺癌領域，戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）聯合帕博利珠單抗的III期試驗也顯示出顯著療效；其他ADC-ICI組合在不同癌種中呈現差異化的療效表現。未來發展方向包括開發新型免疫靶向ADC及優化聯合策略，以實現協同效應的最大化。

總結

ADC憑借其獨特的分子設計，成功平衡了靶向遞送與高效殺傷。未來發展的核心在于三大突破方向：優化腫瘤靶向特異性、精準調控免疫激活通路、以及創新聯合治療策略。通過對作用機制的深度解析，并借助個性化設計與組合療法，ADC技術有望突破現有療效瓶頸，重塑癌癥治療的新格局。

參考文獻：

[1] Colombo R, Tarantino P, Rich J R, et al. The journey of antibody–drug conjugates: lessons learned from 40 years of development. Cancer Discov. 14, 2089–2108 (2024).

[2] Wei Q, Peijing Li, Teng Y, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody–drug conjugates in solid tumors. J. Hematol. Oncol. 17, 1 (2024).

[3] Alfred Z, Sara M. T, Paolo T, et al. Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody-drug conjugates in cancer treatment. Nat Rev Cancer. 2025 Oct 2.

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入抗體圈微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。