Evans羥醛縮合反應

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含硼Lewis酸介導的羥醛縮合反應具有有極高的立體選擇性。此反應的立體選擇性得益于硼氧鍵鍵長較短，進而導致硼的烯醇鹽與醛形成了一個穩定的六元椅式中間過渡態。Z-烯醇鹽與醛反應得到syn構型羥醛產物，而E-烯醇鹽得到anti構型產物。

通過在硼化烯醇中間體中引入手性輔助基團就可以得到立體化學純度很高的羥醛縮合產物。1981年， D. A. Evans團隊發現利用由S-纈氨酸或(1S,2R)-去甲麻黃堿制備的惡唑烷酮類化合物用于羥醛縮合，產物有具有很好的非對映選擇性。N-酰基手性噁唑酮和醛進行不對稱對稱羥醛縮合反應都 稱為Evans羥醛縮合反應 。【 (a) Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 2127-2129. (b) Evans, D. A.; McGee, L. R. J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 2876-2878.】

反應有如下特點 ：1) N-酰基噁唑烷酮在標準條件下(1.1eq Bu2BOTf，1.2 eqdiisopropylamine，0 ℃, 30 min)可以得到單一構型的Z-烯醇鹽；2) 得到的Z-烯醇硼鹽和各種醛進行羥醛縮合得到的syn羥醛縮合產物具有很高的非對映立體選擇性和光學純度；3) 當含有手性基團的醛反應時，烯醇鹽的立體結構的影響起決定作用；4) 由 N -乙酰基噁唑烷酮得到烯醇硼鹽進行的羥醛縮合具有很低的立體選擇性，不過在乙酰基的α位引入像-SR等這種可以被還原除去的基團來解決這一問題；5) 有很多方法可以在不影響光學純度的前提下替換手性噁唑烷酮助劑：如，水解和酯交換(LiOH,LiOOH, LiOR, LiSEt)，還原(LiAlH4)和轉化為Weinreb酰胺(Me(OMe)NH, Me3Al)。另外自從Evans 報道了噁唑烷酮類手性助劑，又有大量的新的基團修飾方法被發現，Evans手性助劑除了應用于羥醛縮合，還成功的用于烯醇鹽的烷基化，烯醇鹽的酰基化，烯醇鹽的胺基化和羥基化反應中【】。

1986年，日本京都大學的Yoshimitsu Nagao教授與大阪藥科大學的Eiichi Fujita教授合作，報道了新的手性試劑——手性噁唑啉-2-硫酮，其可誘導α,β-不飽和醛高選擇性發生不對稱Aldol反應，并且無明顯的羥基消除副產物生成，消除手性輔基的反應條件也更加溫和。相比之下，Evans手性輔基則不適用于該類底物。不過，這種手性輔基修飾的酰胺需轉化為相應的烯醇化錫或鈦，再參與后續轉化【 J. Org. Chem. 1986 , 51, 2391】。

反應機理

用( J. Am. Chem. Soc. 1957 , 79, 1920) 能夠較好的解釋底物與產物之間的立體化學關系。因為醛的取代基處在平伏位置的過渡態位阻更小更穩定，噁唑烷酮硼化烯醇的立體特異性最終決定產物的立體化學。下面以syn羥醛縮合產物為例，只有過渡態A是優勢構型，可以得到產物，因為其各基團的空間位阻較小，烯醇氧和羰基的偶極矩相反，比其他狀態穩定。

反應操作

To a cooled (internal temperature 0 oC)solution of 17.4 g (74.4 mmol) of propionyloxazolidinone 2 in 150 mL of (anhydrous) CH2Cl2 was added 20.6 mL (81.9mmol) of di-n-butylboron triflate followed by 14.0 mL (100 mmol) of Et3N. After 10 min, the light yellow solution was cooled to -70 oC and a solution of 7.10 g (84.4 mmol)of 4-pentenal in 35 mL of (anhydrous) CH2Cl2 was added via cannula. The resultingsolution was stirred for 1.5 h at -70 oC and for 1 h at 0 oCand then quenched by addition of 80 mL of pH 7 phosphate buffer and 150 mL ofmethanol. After the solution was stirred for 10 min at 0 oC, asolution of 80 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide in 200 mL of methanol wasadded slowly and the resulting mixture was stirred for 1 h at 0 oC and then concentrated in vacuo. The residue was extracted with one400 mL and two 50 mL portions of EtOAc, and the combined organic extracts werewashed with two 100 mL portions of 5% aqueous NaHCO3, and 200 mL ofbrine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography(10 X 21 cm of silica gel, 30%EtOAc/hexanes) provided 21.2 g (66.9 mmol, 90%) of adduct 3 as acolorless oil。

反應實例

【J. Org. Chem.1990, 55, 173-181】

【J. Org. Chem.1992, 57, 4331-4333】

【Tetrahedron2000, 56, 7411-7422】

【J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13531-13540】

【J. Org. Chem. 2004, 69, 459-467】

【J. Org. Chem.2004, 69, 2569-2572】

【J. Org. Chem.2008, 73, 1582-1585】

【Tetrahedron Lett.2012, 53, 6916-6918】

參考資料

1. Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Evans aldol reaction, page 162-163.

2. http://www.chem-station.com/cn/?p=1291

3. Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Evans aldol reaction，page 237-238.

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現代有機全合成界泰斗級人物，哈佛大學化學與化學生物學系名譽教授David A. Evans于2022年4 月 29 日去世，享年 81 歲。David A. Evans教授的主要工作主要集中在新型不對稱有機反應的開發以及天然產物全合成。Evans發現的最著名的反應就是Evans羥醛縮合反應，此反應廣泛應用于天然產物合成領域，直到今天也是不對稱合成領域最為常用的一種不對稱合成方法。Evans教授曾經獲得過多項國際獎項，如1982 年美國化學學會 (ACS) 頒發的 ACS合成有機化學創新工作獎，1992年輝瑞公司頒發的輝瑞合成有機化學研究獎，1998年四面體獎， 1998年英國皇家化學會 (RSC) 羅伯特·羅賓遜獎，1999 年瑞士蘇黎世瑞士聯邦理工學院 (ETH) Prelog 獎章，合成有機化學學會 Ryoji Noyori 獎，2006年日本Ryoji Noyori獎，2000年ACS的Arthur C. Cope 獎，2010年ACS 分子設計與合成創意獎等等。除了化學反應之外，Evans教授和他的夫人Sally還共同開發并推廣了目前有機化學領域不可缺少的軟件----ChemDraw，這個軟件是所有化學人必用的軟件！