默沙東ADC臨床III期出現患者死亡

第一三共與默沙東聯合開發的抗體偶聯藥物（ADC）ifinatamab deruxtecan (I-DXd) 在全球臨床研究中遭遇了嚴重挫折，超出預期的5級間質性肺病（ILD）死亡病例，美國FDA已正式對該項目實施部分臨床暫停。

盡管該試驗目前已自愿停止招募新患者，但已入組的患者在接受密切監測的前提下仍可繼續用藥，公司正與獨立數據監測委員會及 FDA 合作審查詳細的安全數據，以評估該藥物未來的開發邏輯。這次安全風險的集中爆發，不僅可能導致原定于 2027 財年的數據讀出時間被迫推遲，更在科學層面上為這款曾被寄予厚望的“同類首創”藥物蒙上了陰影。

這種安全性的“突然失控”與 I-DXd 此前在二期臨床中表現出的“驚艷療效”形成了極具戲劇性的反差。 在名為 IDeate-Lung01 的二期注冊性研究中，I-DXd 在治療既往接受過大量預處理的廣泛期小細胞肺癌（SCLC）患者時，展現了極強的腫瘤殺傷力：在 12 mg/kg 劑量組中，其客觀緩解率（ORR）高達 48.2%，疾病控制率（DCR）達到 87.6%，中位緩解持續時間（mDoR）為 5.3 個月。

正是基于這組優異的數據，FDA 曾在 2025 年 8 月授予其突破性療法認定（BTD），意圖加速解決小細胞肺癌患者在鉑類化療失敗后缺乏有效后線藥物的燃眉之急。

然而，深挖二期數據可以發現，危險信號其實早有預兆：當時受試患者的治療相關不良事件（TRAE）發生率高達 89.8%，其中 36.5% 為 3 級或以上嚴重事件，甚至已有 4.4%（6名患者）因治療相關原因死亡。

如今三期試驗中 ILD 死亡病例的增加，顯然打破了此前勉強維持的獲益與風險平衡。

更令市場擔憂的是，這并非默沙東與第一三共 ADC 合作版圖中的孤立事件，而是接連遭遇的“連環追尾”。

就在 I-DXd 觸礁前，雙方已由于核心藥物 patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 的三期試驗 HERTHENA-Lung02 失敗而被迫撤回了其上市申請（BLA）。盡管該藥在 EGFR 突變非小細胞肺癌患者中觀察到了無進展生存期（PFS）的改善，但這種改善僅有微弱的 0.4 個月，且最終的總生存期（OS）未能達到統計學顯著意義。

更為致命的是，HER3-DXd 在試驗中同樣遭遇了 ILD 的陰影——14 名患者（5%）發生 ILD，其中 2 人死亡。這種“療效微弱且安全性風險顯著”的局面，加上此前因第三方制造設施檢查問題收到的 CRL 回復函，使得這款曾被認為最接近商業化的藥物陷入了漫長的停滯期。

從戰略深度來看，這兩款藥物的受挫直接威脅到默沙東為其明星藥物 Keytruda 尋找接班人的“百億美元豪賭”。 2023 年，默沙東不惜支付 40 億美元的首付款，并承諾了高達 165 億美元的后續銷售里程碑款項，只為換取第一三共三款 DXd 技術平臺 ADC 的共同開發權益。

默沙東的邏輯非常清晰：利用 ADC技術，通過抗體精準鎖定如 B7-H3 這種在小細胞肺癌等多種癌癥中廣泛表達的靶點，再利用其高效的拓撲異構酶 I 抑制劑載荷（DXd）直接摧毀癌細胞。然而，B7-H3 靶向藥目前全球尚無獲批先例，其作為“同類首創”的開發難度極高。兩款核心藥物在肺癌領域相繼在安全性和總生存期指標上“翻車”，不僅考驗著第一三共引以為傲的 DXd 平臺的普適性，也讓默沙東試圖在 Keytruda 專利到期前完成管線切換的壓力倍增。

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