驅(qū)動鐵死亡抗性及腫瘤免疫！華南理工大學(xué)附屬第六醫(yī)院發(fā)文：發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌治療新靶點(diǎn)

【導(dǎo)讀】新興證據(jù)表明，鐵死亡抗性可能驅(qū)動結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)病機(jī)制并限制治療效果。先前的研究已經(jīng)報道乳酸可以增強(qiáng)CRC細(xì)胞的鐵死亡。本研究的目的是闡明乳酸如何在CRC中調(diào)節(jié)鐵死亡，并確定潛在的治療靶點(diǎn)。

近日，華南理工大學(xué)附屬第六醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Histone lactylation-mediated up-regulation of IGF2BP2 enhances ferroptosis resistance via Nrf2 in colorectal cancer”，研究結(jié)果表明，在結(jié)直腸癌細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中，乳酸通過組蛋白 H3K18la 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活上調(diào) IGF2BP2。IGF2BP2 水平升高直接與 Nrf2 mRNA 結(jié)合并使其穩(wěn)定，從而提高 Nrf2 水平，增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞對鐵死亡的抵抗能力。值得注意的是，這種乳酸 - IGF2BP2 - Nrf2 軸還促進(jìn)了 M2 巨噬細(xì)胞極化，營造了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（TME）。在異種移植模型中，乳酸驅(qū)動的 Nrf2 上調(diào)加速了結(jié)直腸癌腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。相反，用二氯乙酸（DCA）抑制鐵死亡抵抗或耗盡 IGF2BP2 顯著降低了腫瘤負(fù)荷。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70551

鐵死亡：結(jié)直腸癌治療新希望與挑戰(zhàn)

01

結(jié)直腸癌（CRC）仍然是全球重大的健康負(fù)擔(dān)，其患病率和死亡率持續(xù)上升。從外科手術(shù)到全身性藥物治療，結(jié)直腸癌治療手段的進(jìn)步提高了患者的生存率。然而，這些治療方案對長期生存的影響有限。鐵死亡是一種鐵依賴性的程序性細(xì)胞死亡形式，因其在癌癥治療中的潛力而備受研究關(guān)注。在包括肺腺癌和三陰性乳腺癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤類型中，設(shè)計和開發(fā)鐵死亡誘導(dǎo)劑作為新型抗癌藥物的研究正在積極進(jìn)行。在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，鐵死亡機(jī)制的闡明以及有價值治療靶點(diǎn)的識別取得了快速進(jìn)展。例如，阿司匹林已被證明可通過抑制 AKT/mTOR 信號通路使攜帶致癌 PIK3CA 突變的結(jié)直腸癌細(xì)胞對鐵死亡敏感，顯示出良好的治療前景。不過，不同癌細(xì)胞因其代謝狀態(tài)的不同而表現(xiàn)出不同的鐵死亡敏感性。迫切需要更好地理解調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞對鐵死亡敏感性的分子決定因素，以改善治療效果。

IGF2BP2 敲低抑制了 Nrf2 介導(dǎo)的鐵死亡抗性，以及小鼠結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移

02

為了直接評估 IGF2BP2 在體內(nèi)鐵死亡抵抗和腫瘤進(jìn)展中的作用，研究人員將敲除 IGF2BP2 的 SW480 和 Caco-2 細(xì)胞皮下植入裸鼠體內(nèi)以生成異種移植瘤，隨后進(jìn)行腹腔注射 RSL3。研究人員觀察到，單獨(dú)敲低 IGF2BP2 即可抑制腫瘤生長并減小腫瘤體積。RSL3 處理進(jìn)一步抑制了 shIGF2BP2 組的腫瘤進(jìn)展。隨后，IGF2BP2 敲低下調(diào)了 Nrf2 和 GPX4 的水平。如預(yù)期，RSL3+shIGF2BP2 組的 GPX4 水平進(jìn)一步降低。此外，IGF2BP2 敲低減少了肺轉(zhuǎn)移負(fù)荷，這從減弱的生物發(fā)光信號和較小的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)中可見一斑。RSL3 處理進(jìn)一步減少了轉(zhuǎn)移。這進(jìn)一步通過肺標(biāo)本的大體檢查得到證實(shí)，shIGF2BP2 組可見明顯較少的可見轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。IGF2BP2 敲低也將轉(zhuǎn)移性病變減少到與單獨(dú) RSL3 處理相當(dāng)?shù)乃剑?RSL3 處理與 IGF2BP2 敲低的聯(lián)合使用則使轉(zhuǎn)移負(fù)荷的減少最為顯著。對轉(zhuǎn)移性病變進(jìn)行的免疫組織化學(xué)分析顯示，在 IGF2BP2 耗竭或 RSL3 治療后，細(xì)胞增殖降低，這從 Ki67 染色降低即可看出，而兩者聯(lián)合使用效果最為顯著。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向 IGF2BP2 可使結(jié)直腸癌細(xì)胞對 RSL3 誘導(dǎo)的鐵死亡更敏感，從而抑制腫瘤生長、增殖和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

IGF2BP2 敲低抑制了 Nrf2 介導(dǎo)的鐵死亡抗性，以及小鼠結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了一種新的機(jī)制，即富含乳酸的腫瘤微環(huán)境通過 M2 巨噬細(xì)胞極化賦予結(jié)直腸癌細(xì)胞鐵死亡抗性并促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境。研究人員確定了 IGF2BP2 是這一過程的關(guān)鍵介質(zhì)，其中乳酸誘導(dǎo)的 IGF2BP2 乳?；黾恿?Nrf2 mRNA 的穩(wěn)定性，導(dǎo)致 Nrf2 水平升高和鐵死亡抗性增強(qiáng)。這一調(diào)節(jié)軸不僅使結(jié)直腸癌細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受，還塑造了有利于腫瘤進(jìn)展的腫瘤微環(huán)境，凸顯了靶向這一途徑的治療潛力。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70551

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