中科院長春應化所陳學思院士、肖春生研究員AM綜述：仿生礦化水凝膠

仿生礦化水凝膠引領骨再生材料新突破——最新綜述系統性闡述設計策略與應用前景

骨骼作為人體關鍵的承重組織，其損傷修復一直是臨床面臨的重大挑戰。大尺寸骨缺損無法自行愈合，而當前的金標準——自體骨移植，又存在供區并發癥、疾病傳播等風險。因此，開發能夠模擬天然骨成分與結構的合成骨移植替代材料具有重要意義。傳統水凝膠雖與細胞外基質相似，但往往機械強度不足、骨誘導性差。受自然界生物礦化過程的啟發，能夠模擬骨組織化學成分、結構組織和力學性能的仿生礦化水凝膠，已成為骨再生領域極具前景的候選材料。

近日，中國科學院長春應用化學研究所陳學思院士團隊肖春生研究員、Zhang Xiaonong博士，系統總結了仿生礦化水凝膠用于骨再生的最新進展。文章從天然生物礦化原理出發，重點闡述了構建異質和同質仿生礦化水凝膠的創新策略，并深入探討了其在骨缺損修復、骨軟骨再生、骨質疏松性骨修復以及其他骨相關疾病治療中的應用。最后，文章指明了該領域持續面臨的挑戰，并展望了未來的研究方向，以推動此類水凝膠系統向臨床轉化。相關論文以“Biomimetic Mineralized Hydrogels for Bone Regeneration”為題，發表在

Advanced Materials

文章首先闡釋了自然界中生物礦化的經典與非經典結晶途徑。經典途徑遵循由離子或分子自發簇集形成臨界晶核，再逐層生長的模式；而非經典途徑則通常經過液態液滴或無定形納米顆粒等前驅體相，最終轉化為晶體。這一基礎原理為設計仿生礦化材料提供了核心靈感。

示意圖1. 仿生礦化水凝膠的礦化機制與骨再生應用概覽。

圖1. 生物礦化中的結晶途徑。a) 經典結晶過程。b) 非經典結晶過程。

在具體構建策略方面，綜述重點圖解了幾種關鍵機制。反應-擴散礦化機制是常用方法之一，其中在模擬體液中浸泡（圖2）是一種直接策略，通過在離子濃度、pH值、時間等參數上進行優化，可在水凝膠表面形成類骨羥基磷灰石涂層。例如，有研究通過多層結構設計（圖2d），實現了水凝膠內部HAp的均勻沉積，從而提升骨再生效率。另一種替代方案是在金屬離子和氧陰離子溶液中交替浸泡（圖3），例如利用去木質化的木材模板制備出具有高度各向異性結構的礦化水凝膠復合材料（圖3a）。此外，酶促礦化（圖4）利用堿性磷酸酶等催化磷酸酯釋放磷酸根，能在溫和條件下實現礦物在水凝膠內部的均勻分布與高含量生長，顯著提升材料的力學性能。光介導礦化（圖5）則利用黑磷等光敏材料，在近紅外光照射下可控地釋放磷酸根并引發礦化，具有優異的時空控制能力。應力介導礦化（圖6）是一種創新范式，通過壓電材料在機械負荷下產生電荷來誘導礦物沉積，賦予材料自適應硬化的能力。

圖2. 通過在模擬體液中浸泡制備的仿生礦化水凝膠。a) 3D打印T-CNF/SA水凝膠支架的制備示意圖。b) 可注射雙網絡水凝膠的制備示意圖。c) HAp涂層骨支架的制備示意圖。d) 具有均勻HAp沉積的MMGCH微凝膠的制備及其在骨再生中的應用示意圖。

圖3. 通過在金屬離子和氧陰離子溶液中交替浸泡制備的仿生礦化水凝膠。a) 礦化木材水凝膠復合材料的制備及其力學性能和體內成骨效果。b) PAH3-Lap水凝膠的分級礦化及體內血管浸潤。c, d) “冷凍、鹽析和礦化”策略制備Col/HAp礦化水凝膠的過程及形貌。

圖4. 通過酶促礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) PAAm-l-MBAm和PDMA-l-TEG復合材料的礦化過程及力學性能。b) BC/海藻酸鈣雙網絡水凝膠中的酶促礦化。c) 3D打印水凝膠網絡的酶促礦化。d) pAsp增強的酶促礦化示意圖。

圖5. 通過光介導礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) BPM通過光熱效應結合仿生MV介導的礦化過程促進骨再生的示意圖。b) (i) 利用可見光介導納米生物礦化制備BTHs的方案；(ii) 基于釕化學的三重正交光化學反應快速高效制備BTHs的示意圖；(iii) 植入后6周和12周顱骨缺損的Micro-CT代表性圖像。c) 用于增強骨再生的PMHs制備方案示意圖。

圖6. 通過應力介導礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) 壓電電荷誘導礦物形成的示意圖；(ii) 對壓電驅動礦物形成動力學的研究；(iii) 在動態負載下，浸泡在SBF中的電紡壓電支架表現出自適應力學性能。b) (i) 微棒的合成及SEM圖像；(ii) 不同組分的聚合物復合材料在超聲和干燥后的狀態照片及其力學表征。

固定金屬-配體配位誘導礦化機制（圖7，圖8）利用修飾有金屬結合配體（如兒茶酚、雙膦酸鹽）的聚合物，通過與金屬離子或金屬氧化物配位，在特定位點引發礦化并交聯網絡，從而在保持網絡彈性的同時增強力學性能。自發動態礦化機制（圖9）實現了突破，無需外部刺激即可發生無定形到結晶的自發相變，并具備持續或序貫釋放藥物的能力，能更好地協調血管生成與骨再生過程。有機-無機共聚礦化機制（圖10）通過無機低聚物與有機單體共聚，在分子水平實現均勻復合，獲得了具有卓越力學性能的連續雜化網絡。

圖7. 通過與金屬離子配位誘導礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) 單體和網絡形成化學示意圖；(ii) 保護、去保護和鐵處理樣品的工程應力-應變關系及鐵處理樣品的應變率依賴性。b) 為骨再生設計的自修復SF基水凝膠的制備過程示意圖。c) (i) 自組裝HA-BP-Mg納米復合水凝膠的制備示意圖；(ii) 原位/非原位水凝膠的力學性能。d) 自組裝HA-BP-M納米復合水凝膠的制備過程及形貌表征示意圖。

圖8. 通過與金屬氧化物配位誘導礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) 原位凝膠、非原位凝膠和無配體凝膠的制備示意圖；(ii) 代表性流變頻率掃描圖；(iii) 預形成的原位1x凝膠支架經歷多達五個礦化循環以增強礦化。b) (i) 礦化策略的示意圖和視覺展示；(ii) 水凝膠的磁驅動。

圖9. 通過自發動態礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) DMH的制備及其動態礦化過程示意圖；(ii) 水凝膠在37°C孵育期間的顏色和儲能模量變化；(iii) DMH自發動態礦化行為的表征；(iv) 不同處理后骨缺損區域的CT圖像。b) (i) ADA、HA、MPMH、CPMH和MCPMH的XRD譜圖；(ii) MCPMH中ADA的累積釋放曲線；(iii) MCPMH中Mg2?和Ca2?的累積釋放量；(iv) 不同處理后骨缺損區域的CT圖像。

圖10. 通過有機-無機共聚礦化制備的仿生礦化水凝膠。a) (i) 共聚過程、均相PCC的分子鏈結構及實際反應流程示意圖；(ii) 純PAM、PAM-NP復合物和PCC的硬度、模量及平均劃痕接觸深度；(iii) 三者在60%應變下的壓縮強度、壓縮模量及典型壓縮應力-應變曲線。b) (i) 由CPO、PVA和Alg制備的PVA/Alg/CPO層壓板的制備過程及所得網絡微觀結構示意圖；(ii) PAC層壓板橫截面的SEM圖像和TEM圖像；(iii) 三點彎曲測試不同階段PAC層壓板的光學照片及相應的彎曲應力-應變曲線。

在應用方面，這些仿生礦化水凝膠展現出廣闊前景。在骨缺損修復中（圖11），通過模擬生物礦化級聯和哈弗斯系統結構，可制備出引導新骨定向生長的支架。對于涉及軟骨和軟骨下骨的骨軟骨缺損（圖12），雙層水凝膠可分別功能化以促進軟骨和骨的再生。針對骨質疏松性骨修復（圖13），兼具抗氧化應激和成骨功能的礦化水凝膠能有效改善病理微環境下的愈合。此外，在骨肉瘤治療（圖14a）和肌腱-骨界面損傷修復（圖14b）等其他骨相關疾病中，多功能礦化水凝膠也顯示出獨特的治療潛力。

圖11. 用于骨缺損修復的仿生礦化水凝膠。a) (i) 仿生礦化水凝膠支架的DMA和FTIR表征；(ii) 12周時不同組的3D重建圖像。b) 術后8周和12周臨界尺寸顱骨缺損的放射學圖像。c) (i) SCMA-AMCP的制備示意圖；(ii) 植入后第12周的代表性Micro-CT圖像、Masson三色染色圖像和H&E染色圖像。d) (i) MHM-MOFs@ICA的制備示意圖；(ii) 術后4周和8周不同改性脫細胞蘑菇支架組的BV/TV和骨小梁厚度。

圖12. 用于骨軟骨再生的仿生礦化水凝膠。a) (i) 雙層水凝膠的制備及OC缺損修復示意圖；(ii) 水凝膠植入兔膝關節修復OC缺損示意圖；(iii) 6周和12周時取出樣本的大體形態及各時間點修復缺損的相應ICRS宏觀評分。b) (i) SFI-T/SFI-B支架的制備過程示意圖；(ii) 空白對照組和各種支架組OC缺損的代表性照片；(iii) 缺損區域的代表性Micro-CT圖像及BV/TV、骨小梁數量和間距的定量分析。

圖13. 用于骨質疏松修復的仿生礦化水凝膠。a) CHAp-PAA水凝膠的制備示意圖及體內評估。b) MDH的制備示意圖及植入不同水凝膠的大鼠顱骨缺損代表性Micro-CT圖像及BV/TV和Tb.Th的定量組織形態學分析。

圖14. 用于其他骨相關疾病治療的仿生礦化水凝膠。a) (i) 制備用于共遞送αPD-L1和vismodegib的HA-BP-Mg水凝膠示意圖；(ii) 治療28天后收獲的腫瘤及相鄰骨組織的數碼照片；(iii) 治療后KTM2骨肉瘤荷瘤小鼠的腫瘤生長曲線和最終腫瘤重量；(iv) 各治療組28天時的代表性X射線圖像及Micro-CT圖像和截面圖。b) (i) 通過真空誘導礦化制備用于肌腱缺損修復的CS-FS支架的過程示意圖；(ii) 未經處理的FS、各種CS-FS支架及天然肌腱的最大拉伸強度和韌性；(iii) 在大鼠RCT模型中，基于番紅O-固綠染色和組織學評分對肌腱-骨界面纖維軟骨再生的定量分析；(iv) 術后12周肌腱-骨界面的組織學圖像。

盡管仿生礦化水凝膠在骨再生領域取得了顯著進展，但其臨床轉化仍面臨挑戰。未來研究需聚焦于進一步提升材料的力學性能和礦化效率，闡明并增強其骨誘導性的生物學機制，并利用3D打印等技術推動個性化治療的發展。同時，開發可規模化、標準化生產的“一鍋法”礦化策略，確保產品批次間的一致性，是實現其從實驗室走向臨床應用的關鍵。隨著對礦化機制和成骨生物活性理解的不斷深入，這類高度仿生的材料不僅將為骨科治療帶來革新，其設計原理與合成方法也有望在修復牙科、軟骨工程、生物傳感等領域開辟新的前沿。