2025 SABCS丨中外大咖對話：SERENA-6研究開啟HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新范式

前 言

近日，備受矚目的2025年圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）于12月9日-12日在美國圣安東尼奧舉行。今年SABCS會上，法國居里研究所Francois-Clement Bidard教授公布了SERENA-6研究最終療效數據更新以及基于ctDNA的探索性分析結果[1]，引起廣泛關注；此外，本次SABCS上還公布了針對視覺功能影響的分析結果[2]。值此契機，醫脈通特邀北京大學腫瘤醫院李惠平教授與主要研究者Francois Clement Bidard教授結合最新研究進展，深度交流探討SERENA-6研究的臨床意義和應用價值。

李惠平教授

您昨天剛在2025年SABCS上報告了SERENA-6研究的最新分析結果。該研究設計非常新穎。臨床實踐中，通常在患者疾病進展后才會更換治療方案，而SERENA-6研究則通過檢測ctDNA，監測在AI聯合CDK4/6i治療期間是否出現ESR1突變，進而據此轉換為Camizestrant聯合CDK4/6i治療。想請您分享一下，為何采用這樣的研究設計？對此您有哪些深層次的考量？

Francois-Clement Bidard教授

事實上，PADA-1研究[3]是首個在HR+晚期乳腺癌一線治療中探索從AI轉換為SERD的臨床研究。研究結果證實，在接受AI治療期間血液中檢出ESR1突變的患者轉換為氟維司群聯合原有CDK4/6i治療后，患者無進展生存期（PFS）得到延長，驗證了這一全新治療策略在理論和實踐層面的可行性。

Camizestrant作為一種新型口服SERD，其抗腫瘤活性優于氟維司群。因此，基于PADA-1研究核心策略，我們進一步開展了一項針對Camizestrant的全球性注冊臨床研究，即SERENA-6研究。在SERENA-6研究中，所有正在接受AI聯合任意CDK4/6i（如哌柏西利、瑞波西利或阿貝西利）一線治療的患者，都接受了ESR1突變檢測。一旦檢測到ESR1突變，患者將被隨機分組，一組將繼續原有治療方案，并加用與Camizestrant匹配的安慰劑。另一組則轉換為Camizestrant治療，同時繼續使用原有CDK4/6i，并加用與AI匹配的安慰劑。研究中，約一半患者進行了治療方案轉換。

這是一種全新的治療策略，其邏輯在于針對性解決ESR1突變介導的內分泌耐藥問題。當血液中出現ESR1突變時，未來數月內腫瘤很可能會進展，因此需提前干預。

李惠平教授

SERENA-6研究中，在一線AI+CDK4/6i治療≥6個月后，任意時間點檢測到ESR1突變就立即轉換治療方案。然而，在過去AI聯合CDK4/6i的各類臨床研究中，中位PFS通常超過24個月，甚至更長。因此，關于用藥治療轉換時機，SERENA-6研究為何不選擇等到接近中位PFS時間點再進行治療調整？

Francois-Clement Bidard教授

SERENA-6研究的設計及其換藥策略體現了精準醫學理念。患者在一線治療階段的任何時間點都有可能出現ESR1突變。研究發現，在接受AI聯合CDK4/6i治療的前6個月內，ESR1突變的發生率非常低，6個月后，突變檢出率會逐漸升高，突變出現時間存在較大個體差異，因此需持續監測。

ESR1作為一種獲得性耐藥機制，它在血液中可被檢測出的時間，通常早于影像學層面的疾病進展。當在血液中檢測到突變時，患者此時往往身體狀況良好，能夠維持正常生活，這是針對ESR1突變進行干預的最佳時機，干預節點早于疾病真正進展并出現癥狀之時。如果不及時干預，患者最終會因ESR1突變導致疾病進展。而疾病進展后，患者會出現相應癥狀（例如疼痛或身體狀況惡化），生活質量也會隨之下降。

總而言之，PADA-1和SERENA-6兩項研究共同秉持核心理念就是“不要觀望”。若未出現耐藥跡象，患者就繼續接受AI聯合CDK4/6i治療。而一旦通過血液ctDNA檢測捕捉到耐藥信號，就及時針對耐藥機制啟動針對性治療。這正體現了精準靶向治療的精髓。

李惠平教授

此前，2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，SERENA-6研究公布了患者報告結局（PRO）數據[4]，結果顯示患者生活質量得到明顯改善。您如何看待這一優異PRO數據？此外，SERENA-6研究安全性數據顯示，Camizestrant具有良好的耐受性與安全性。在治療相關不良事件中，眼部閃光感（photopsia）似乎是一種獨特現象，結合此次SABCS會上公布的視覺分析結果，您認為這一現象是否會對患者生活帶來不便？

Francois-Clement Bidard教授

首先，關于ESMO大會上公布的PRO數據。SERENA-6研究評估了生活質量惡化時間，即患者從治療開始到主動報告生活質量下降的間隔。我們發現，若不考慮ESR1突變狀態而繼續原方案治療，患者開始出現與疾病進展相關癥狀，比如骨痛等，生活質量會快速下降。而那些及時轉換治療方案的患者，由于Camizestrant能精準靶向ESR1突變發揮療效，不僅能夠延緩腫瘤進展，更能顯著推遲生活質量惡化的時間。ESMO大會上報告的PRO數據的價值在于，它表明在檢測出ESR1突變后及時換用Camizestrant，能有效幫助患者避免疾病進展帶來的各類癥狀困擾。

再談談藥物相關不良反應。Camizestrant引起關節痛的概率很低，因此部分患者對其耐受性優于AI。此外，它可能引起名為“閃光感”的不良反應。我們中心入組了大量SERENA-6研究患者，但僅有極少數患者報告這種閃光感。由于它并非常見不良反應，盡管存在發生可能，但臨床中只需提前告知患者即可，無需特殊處理，患者也不必因此前往眼科就診。更重要的是，它不會干擾日常活動，更不會影響正常生活。

總體而言，Camizestrant是一種使用便捷的藥物。在SERENA-6研究中，我們看到該藥物在避免疾病進展相關癥狀（如疼痛、呼吸困難、情緒功能受損等）方面的顯著優勢。

李惠平教授

SERENA-6研究中，患者使用了三種常用CDK4/6i。您如何看待不同CDK4/6i的療效表現？不同CDK4/6i的使用是否會影響研究結果？

Francois-Clement Bidard教授

SERENA-6研究的設計初衷就是針對接受不同CDK4/6i治療的患者，或者說至少是西方國家臨床常用的CDK4/6i，如瑞波西利、阿貝西利以及哌柏西利。因此，研究結果對任何使用常用CDK4/6i的患者都具有一定參考價值。

總體而言，我們未發現三種CDK4/6i在研究中存在療效差異。此外，研究僅僅轉換了內分泌治療藥物，但保留原有CDK4/6i，且劑量保持不變，旨在最大化CDK4/6i治療獲益。

李惠平教授

您在昨天會上既報告了SERENA-6研究的最新PFS結果，還報告了第二次無進展生存期（PFS2）結果。您如何看待這些結果及其意義？此外，患者改用Camizestrant后，是否會持續監測ESR1突變水平變化，以觀察其升高或降低的趨勢？

Francois-Clement Bidard教授

此前ASCO大會專場公布的是首次期中分析結果，已發表在《新英格蘭醫學雜志》[5]。本次報告的是第二次數據截點的結果，研究數據更加成熟。其中，轉換治療方案的患者當前中位PFS已達16.6個月。這些患者均攜帶ESR1突變，原本已處于疾病進展前夕，但轉換為Camizestrant治療后獲得了近1年半的中位PFS，這對患者來說非常重要，他們可以繼續工作、正常生活。此外，兩組的中位PFS差值在ASCO大會報告時為6.8個月，目前是7.4個月。隨著數據不斷成熟，這一差距還在小幅擴大。

除了PFS，我們還報告了PFS2數據，即兩組患者發生第二次疾病進展的時間間隔。最新數據顯示，兩組中位PFS2差值達6.3個月。臨床中有時會出現首次PFS延長，但后續腫瘤可能變得更具侵襲性，導致PFS2并未相應延長的情況。而SERENA-6研究中PFS及PFS2數據均顯著延長，表明治療方案轉換后，腫瘤并未表現出更強的侵襲性，清晰地證明了治療獲益的持續性。

關于ctDNA檢測，此次也公布了相關結果。患者改用Camizestrant后，ESR1突變等位基因頻率（AF）水平顯著下降。改用Camizestrant治療2個月后，ESR1突變AF的中位下降幅度達100%，說明大多數患者的ESR1突變已消失。而繼續維持原方案治療的患者，絕大多數仍能檢測到ESR1突變，且突變AF水平呈持續升高趨勢。這一結果符合預期，而突變AF水平的持續升高正是腫瘤進展的驅動因素。因此，ctDNA檢測在評估ESR1突變動態變化中發揮了關鍵作用。

李惠平教授

ESR1突變作為一種驅動性突變，其檢測對精準醫學實踐具有重要意義。關于ESR1突變檢測的間隔時間，您有哪些考量？

Francois-Clement Bidard教授

在PADA-1研究中，檢測頻率是每兩個月一次，而在SERENA-6研究中，我們將檢測頻率調整為每三個月一次。實際臨床中，也可能調整為每四個月一次，即每年三次。

如果患者身體狀況良好，一年甚至僅需就診兩次。這樣的話，患者可以在來院進行CT等影像學檢查時，同時采集血樣進行ctDNA檢測。若影像學檢查無異常，我們可以在接診患者時明確告知患者，病情目前控制穩定，治療有效，腫瘤未發生進展。隨后再采集血樣進行檢測，若未檢出ESR1突變，可安排患者4-6個月后再次復診。若檢出ESR1突變，就需要立即聯系患者，告知檢測結果，并向患者說明需要盡快復診，同時調整治療方案。這種情況下，患者清楚影像學檢查顯示病情尚未進展，同時知道醫生在主動監測病情變化，給患者帶來了更多治療信心，也能提高治療方案調整的接受度。

李惠平教授

SERENA-4研究直接在一線起始治療中評估Camizestrant聯合哌柏西利對比標準方案。若該研究最終為陽性結果，臨床中該如何為患者選擇SERENA-6研究與SERENA-4研究中的兩種治療策略呢？

Francois-Clement Bidard教授

首先，我們還在等待SERENA-4的最終結果。其次，我們還需關注獲益幅度。若有顯著獲益，Camizestrant或可作為新診斷患者的一線治療選擇。與此同時，SERENA-6研究的治療策略仍適用于正在接受AI聯合CDK4/6i治療的患者。因此，新診斷患者可能采用SERENA-4研究中的治療策略，而正在接受AI聯合CDK4/6i治療的患者仍可按SERENA-6研究中的方案進行ESR1突變監測。

李惠平教授

非常感謝您今天為我們詳細解讀了SERENA-6研究和SERENA-4研究的相關內容。SERENA-6研究帶來了全新的治療理念以及極具創新性的研究設計，相信其未來可能會進一步推動ctDNA檢測的廣泛應用。根據SERENA-6研究，進行ctDNA檢測以明確突變類型進而指導治療方案對于精準診療至關重要。

Francois-Clement Bidard教授

更重要的是，這種模式未來很可能會進一步推廣。如果等到疾病進展再治療，患者生活質量往往已明顯下降，他們可能無法繼續工作，而在不少國家，患者若因疾病無法工作，可能會失去醫療保障。因此，盡可能長時間維持患者的良好身體狀態至關重要。基于此，在SERENA-6研究中經ctDNA檢測后靶向ESR1治療發揮了重要作用，未來也必將有更多類似研究涌現。

專家簡介

李惠平 教授

• 北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科主任

• 主任醫師，教授，博士生導師，醫學博士

• 美國德克薩斯大學M.D.Anderson 學習2年

• 中國女醫師協會乳腺疾病專委會主任委員

• 中國女醫師協會臨床腫瘤學專委會副主任委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常委

• 中國進展期乳腺癌共識指南共同組長和執筆人

• 中華醫學會乳腺學組委員

• 亞洲乳腺癌協作組專家組成員（ABCCG）

Francois-Clement Bidard 教授

• 醫學博士

• 法國巴黎居里研究所 腫瘤學教授

• 負責乳腺癌的臨床研究和轉化研究

• 已撰寫220余篇研究論文，其中多篇以第一或通訊作者身份發表在NEJM、LancetOncol 和 JClin Oncol

「 參考文獻 」

[1].Bidard FC, et al. Updated results and an exploratory analysis of ESR1m circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics from SERENA-6, a phase 3 trial of camizestrant (CAMI) + CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) for emergent ESR1 mutations (ESR1m) during first-line (1L) endocrine-based therapy and ahead of disease progression in patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC). 2025 SABCS. RF7-03.

[2].Brufsky A, et al. Visual functioning and characterization of visual effects from SERENA-6, a Phase 3 study of switch to camizestrant (CAMI) from aromatase inhibitor (AI) while continuing CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) at emergence of ESR1 mutations (ESR1m) during first-line therapy for patients (pts) with HR+/HER2? advanced breast cancer (ABC). 2025 SABCS. PD10-04.

[3].Bidard FC, et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol, 2022.

[4].Mayer EL, et al. Patient-reported outcomes from the S6 trial of camizestrant + CDK4/6 inhibitor for emergent ESR1m during first-line endocrine-based therapy and ahead of disease progression in patients with HR+/HER2– advanced breast cancer. 2025 ESMO. 486MO.

[5].Bidard FC, et al. First-Line Camizestrant for EmergingESR1-Mutated Advanced Breast Cancer [J]. N Engl J Med. 2025 Aug 7; 393(6):569-580.

撰寫：Citrea

審校：River

排版：Atai

執行：Atai

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