結合像素級檢測與切片級分類：HER2Net模型在胃癌HER2狀態智能診斷中的開發與驗證

HER2Net基于H&E圖像實現胃癌HER2預測，提供經濟、高效、可推廣的智能分子診斷途徑。

胃癌（GC）作為全球第四大致死性腫瘤，尤其在東亞地區具有高發病和高死亡率。根據GLOBOCAN 2020數據，全球胃癌新發病例超過100萬例，死亡人數高達76.8萬，嚴重威脅公共健康[1]。HER2擴增/過表達是胃癌重要的分子特征之一，約17%–20%的患者呈HER2陽性[2]。隨著曲妥珠單抗等抗HER2藥物的應用，HER2陽性胃癌的預后顯著改善，HER2檢測成為晚期胃癌精準治療的重要環節。

目前臨床HER2評估主要依賴免疫組織化學（IHC）及熒光/原位雜交（FISH/ISH）檢測。但其過程受標本取材、腫瘤異質性、染色質量、觀察者差異等多因素影響，存在結果不一致、成本高、復核需求高等問題，尤其是IHC 2+病例必須通過FISH確認，進一步增加耗時與費用。此外，部分欠發達地區在IHC/FISH檢測的可及性上存在明顯瓶頸[3]。

隨著數字病理技術的成熟和深度學習模型（DL）在病理圖像分析中的成功應用，基于蘇木精–伊紅（H&E）染色切片預測癌癥亞型、基因突變及分子特征已成為研究熱點，如EBV、MSI、TMB和PD-L1等特征均已被證實可通過人工智能（AI）識別[4]。然而，尚無研究利用AI基于H&E圖像預測胃癌HER2狀態。

發表于

Advanced Science

研究設計

本研究旨在開發和評估HER2Net模型，用于基于GC患者的WSI預測其HER2狀態，該項目已獲得南方醫科大學機構審查委員會的批準。研究納入了2012年至2021年間接受胃癌根治術的患者，并排除了接受術前治療或數據不完整的病例。研究使用了兩個數據集：內部數據集(Internal-STAD)和外部多中心數據集(Multi-Center-STAD)，每個患者均配備了代表性的H&E腫瘤切片及對應的IHC切片。所有切片均以4×放大倍率掃描并轉換為適合深度學習的格式。兩位資深病理學家對H&E WSI上的腫瘤區域進行精確標注和驗證，并依據對應的IHC WSI對H&E切片進行了HER2強表達/弱表達的分類標注，但IHC切片本身未用于模型訓練。

HER2Net模型開發包含三個關鍵模塊：首先，采用SegNet構建像素級腫瘤檢測器，在H&E WSI上實現腫瘤邊界的高精度識別（Internal-STAD測試集MioU=0.8606），并濾除腫瘤像素占比低于10%的非腫瘤圖像塊；其次，采用ResNet50（AUROC=0.9379）作為圖像塊級分類器，通過五折交叉驗證和分層抽樣進行訓練，將腫瘤圖像塊分類為強表達或弱表達；最后，采用隨機森林(RF)（Multi-Center-STAD測試集AUROC=0.9898，靈敏度為0.9373）作為集成分類器，整合五個子分類器的預測結果，并利用高表達百分比計算器，計算HER2強表達像素占腫瘤總像素的比例P，最終以P>10%作為判定 WSI HER2陽性的閾值。

圖1 內部數據集和外部數據集的使用概述

研究結果

本研究基于內部STAD數據集與外部多中心STAD數據集對HER2Net的性能進行了系統評估。內部STAD數據集包含632例胃腺癌患者的646張H&E WSI，按約82%∶18%劃分為訓練與測試集：訓練集共531張，其中HER2陽性63張、陰性468張；測試集共115張，其中HER2陽性18張、陰性97張。為保證模型泛化能力，訓練階段采用WSI層面的分層五折交叉驗證，使各折中HER2陽性比例保持接近。內部測試集的HER2陽性比例（約15%）與訓練集相近。外部多中心STAD數據集作為獨立驗證隊列，包含102張H&E WSI，其中HER2陽性21張、陰性81張，所有H&E WSI均與相應IHC WSI嚴格配對。

圖2 HER2Net的工作流程

在像素級腫瘤檢測環節，所構建的SegNet腫瘤檢測器在內部測試集的平均交并比（MIoU）達到0.8606，在外部測試集上為0.8207，能夠較準確地區分腫瘤與非腫瘤區域，為模型后續HER2表達推斷提供穩定基礎。隨后，在切片級分類任務中，HER2Net通過分層五折交叉驗證構建五個子分類器。在內部訓練集中，切片級分類器平均AUROC可達0.9379；集成分類器進一步整合五個子模型的輸出，在外部多中心測試集中取得AUROC 0.9769、靈敏度0.9373的最佳表現。基于切片分類結果及腫瘤區域面積的高表達比例計算器，以10%作為HER2陽性閾值實現WSI級別判讀。最終，HER2Net在內部測試集的整體準確率為0.9043，在外部測試集為0.8922，表現出良好的穩健性和跨中心泛化能力。

圖3 HER2Net預測成功的病例

為進一步分析模型誤診特征，本研究收集了全部WSI的主要組織學形態信息，并對HER2Net正確與錯誤預測病例進行卡方檢驗比較。在內部測試集中，共11張切片被誤診，其中假陽性9例、假陰性2例。與真陰性相比，假陽性更常出現腺樣分化（P=0.014）。在外部測試集中同樣有11張切片被誤診，其中假陽性8例、假陰性3例，假陽性病例顯著更常伴乳頭狀分化（P=0.018）。從誤診病例的熱圖可視化可見，假陰性區域的共同特征包括腺管分化差、篩狀或索狀浸潤、核深染、核質比增高及間質纖維化，顯示模型對高異型區域的識別敏感性不足。而假陽性區域多呈現細胞線性或局灶成團排列、胞質少、核質比高等高度異型表現，提示模型可能將部分高異型結構誤識別為HER2高表達區域。總之，HER2Net在內部與外部數據集均取得穩定表現，但腺樣及乳頭狀分化模式可能在一定程度上影響模型判斷，為未來進一步優化算法和針對性增強訓練提供方向。

總結

本研究構建的HER2Net在胃癌數字病理領域具有明顯的創新性，首次在H&E全切片圖像基礎上實現了像素級腫瘤區域識別與HER2高表達區域的半定量評估，有效彌補了現有深度學習方法僅能進行二分類、缺乏定量輸出的不足。通過引入像素級腫瘤檢測器、切片級分類與比例計算模塊，HER2Net能夠以更接近臨床IHC判讀方式的邏輯對HER2狀態進行推斷，提高了模型的可解釋性和臨床潛在應用價值。充分的數據量，尤其是相對豐富的HER2陽性樣本，為模型提供了更強的泛化基礎；分層五折交叉驗證策略進一步保證了模型在不同數據分布下的穩定性。總之，HER2Net可基于常規H&E切片直接預測HER2狀態，為基層醫療機構或FISH檢測資源有限的地區提供了一種便捷、低成本的輔助篩查手段。同時，通過可視化HER2高表達區域并量化其比例，模型有助于提升病理醫師間的解釋一致性，為臨床IHC結果提供重要參考。

參考文獻：

[1] Sung H, Ferlay J, et. al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] Van Cutsem E, Bang YJ, et. al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.

[3] Xu C, Sun M, et. al. Dual block HER2 assessment increased HER2 immunohistochemistry positive rate in resected specimens of gastric cancer: a prospective multicenter clinical trial from China. Diagn Pathol. 2022 Jun 28;17(1):54.

[4] Zheng X, Wang R, et. al. A deep learning model and human-machine fusion for prediction of EBV-associated gastric cancer from histopathology. Nat Commun. 2022 May 19;13(1):2790. doi: 10.1038/s41467-022-30459-5. PMID: 35589792; PMCID: PMC9120175.

[5] Liao Y, Chen X, et. al. Artificial Intelligence for Predicting HER2 Status of Gastric Cancer Based on Whole-Slide Histopathology Images: A Retrospective Multicenter Study. Adv Sci (Weinh). 2025 Mar;12(10):e2408451.

審批編號：173733 有效期至：2026-12-09

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