Science子刊：下一代CAR-T來了，更安全、更有效

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12月10日，發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上的一項研究中，來自南加州大學(xué)Keck醫(yī)學(xué)院的一個科學(xué)家團隊開發(fā)了一種新型CAR-T細(xì)胞，其能夠在小鼠體內(nèi)引發(fā)一種更受控制的抗癌免疫反應(yīng)，即不僅能有效殺死癌細(xì)胞，包括那些通常逃避檢測的癌細(xì)胞，而且毒副作用更少。這一突破成果有望帶來更加安全，且減少復(fù)發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法。

革命性的CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)改變了白血病、淋巴瘤等血癌的治療，但仍面臨一些重大挑戰(zhàn)。例如，大約30%-50%接受CAR-T細(xì)胞治療的患者在治療一年內(nèi)復(fù)發(fā)，此外，細(xì)胞因子風(fēng)暴等副作用可能是致命的。這些問題通常源于諸如CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)存活時間不夠長、癌細(xì)胞變得難以識別以及治療相關(guān)的毒性等問題。

CAR-T細(xì)胞在細(xì)胞表面表達(dá)一種受體，該受體能夠識別癌細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)激活免疫反應(yīng)的信號分子。為了解決現(xiàn)有CAR-T細(xì)胞療法的安全性和有效性問題，來自Keck醫(yī)學(xué)院的研究團隊專注于設(shè)計第二部分——細(xì)胞內(nèi)部信號機制，并開發(fā)出了STEM（Synthetic TCR signaling for Enhancing Memory T cells）技術(shù)。

在小鼠模型中，STEM-engineered CAR-T細(xì)胞在多個方面優(yōu)于傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞：它們存活時間更長，保持在一種更健康的記憶樣狀態(tài)（這有助于它們存活下來，并對復(fù)發(fā)的癌癥做出反應(yīng)），甚至能消滅那些通常逃避現(xiàn)有CAR-T細(xì)胞療法檢測的癌細(xì)胞。

目前美國FDA批準(zhǔn)的所有CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品都使用相同的信號蛋白CD3ζ來激活T細(xì)胞以攻擊癌癥。雖然它們通常能很好的發(fā)揮作用，但CAR-T細(xì)胞會很快失去“力量”，可能無法在體內(nèi)存活很長時間，這意味著一些患者的癌癥會復(fù)發(fā)。為了尋找更安全、更有效的替代方案，研究人員篩選了早期參與T細(xì)胞信號傳遞過程的分子——幫助指導(dǎo)T細(xì)胞保持激活的強度和時間的蛋白質(zhì)。

最終，一種名為ZAP70的分子脫穎而出（能強烈激活CAR-T細(xì)胞但不過度刺激它們）。研究人員測試了這種分子的幾種形式，發(fā)現(xiàn)其中一種被稱為ZAP327的分子在安全性和效力之間提供了最好的平衡。然后，研究小組用ZAP327取代了CD3ζ，創(chuàng)造了下一代CAR-T細(xì)胞。

ZAP70的鑒定與表征（來源：Science Translational Medicine）

接下來，研究人員在小鼠模型中測試了新的CAR-T細(xì)胞，將它們與傳統(tǒng)的、FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞和其他最近設(shè)計的CAR-細(xì)胞進行比較。與FDA批準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞和其他新設(shè)計CAR-T相比，STEM-engineered CAR-T細(xì)胞的抗癌表現(xiàn)一樣好，甚至更好，并且保持其抗癌能力的時間更長。

ZAP327 CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)產(chǎn)生更少的細(xì)胞因子，但表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性（來源：Science Translational Medicine）

更重要的是，STEM-engineered CAR-T細(xì)胞對于“低抗原”癌細(xì)胞也表現(xiàn)得更好。T細(xì)胞更難發(fā)現(xiàn)和殺死這類癌細(xì)胞。

此外，研究顯示，在小鼠模型中，新一代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生更少的細(xì)胞因子。這表明它們可能比現(xiàn)有療法更安全。

1928ZAP327 CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)增加了干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞的數(shù)量，增強了T細(xì)胞的效力。（來源：Science Translational Medicine）

在機制方面，研究發(fā)現(xiàn)，ZAP327結(jié)構(gòu)域下調(diào)了TCR信號，增加了干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞的數(shù)量，并通過氧化磷酸化途徑表現(xiàn)出與記憶T細(xì)胞相關(guān)的代謝特征。

基于這些令人鼓舞的早期結(jié)果，研究小組計劃進行一項臨床試驗，在患者身上測試STEM-engineered CAR-T細(xì)胞。此外，團隊正在開發(fā)能同時識別多個癌癥靶點的下一代CAR-T細(xì)胞（從而更好地區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞），以及基于STEM的TCR-T療法。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adz0529

[2]https://keck.usc.edu/news/usc-researchers-develop-next-generation-car-t-cells-that-show-stronger-safer-response-in-animal-models/

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