兩次“從0到1”，血液瘤明星Biotech進(jìn)階之路

血液腫瘤歷來(lái)是醫(yī)藥創(chuàng)新的前沿陣地，技術(shù)在快速迭代，治療范式不斷演化，全球市場(chǎng)格局也隨之重寫，而中國(guó)創(chuàng)新的站位同樣在這一過(guò)程中悄然前移。

2025年，這一變化在亞盛醫(yī)藥身上表現(xiàn)得尤為突出：中國(guó)首個(gè)原創(chuàng)Bcl-2抑制劑重磅上市，支撐其獲批上市的關(guān)鍵注冊(cè)研究數(shù)據(jù)入選ASH口頭報(bào)告、核心品種三代BCR-ABL抑制劑連續(xù)8年登陸ASH舞臺(tái)，商業(yè)化正步入快速成長(zhǎng)期、多管線布局同步推進(jìn)，研發(fā)脈絡(luò)與商業(yè)前景愈加清晰。

在近日的ASH數(shù)據(jù)解讀會(huì)上，亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)兼CEO楊大俊博士將今年定義為公司多年研發(fā)積累走向全球臨床收獲的階段。多項(xiàng)關(guān)鍵研究在同一時(shí)間窗口集中更新，就是其研發(fā)體系具備可持續(xù)輸出能力的直接體現(xiàn)。

這些進(jìn)展不僅是亞盛自身發(fā)展的里程碑，也為觀察國(guó)產(chǎn)Biotech如何在全球血液瘤賽道實(shí)現(xiàn)持續(xù)進(jìn)階，提供了一個(gè)具有代表性的樣本。

中國(guó)首個(gè)原創(chuàng)Bcl-2抑制劑的“雙線突破”

Bcl-2是血液腫瘤領(lǐng)域公認(rèn)的難成藥靶點(diǎn)之一，其作用機(jī)制涉及復(fù)雜的蛋白-蛋白相互作用，且對(duì)選擇性要求極高，小分子藥物設(shè)計(jì)極其困難。該靶點(diǎn)自發(fā)現(xiàn)近40年來(lái)，全球僅有維奈克拉一款藥物成功上市，足見(jiàn)其攻關(guān)之難。

亞盛醫(yī)藥選擇直面這一高難度挑戰(zhàn)，以“同類最佳”藥物的高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行攻關(guān)，最終推出中國(guó)首個(gè)原創(chuàng)Bcl-2抑制劑——利沙托克拉，使中國(guó)原創(chuàng)在該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從“0到1”的突破，體現(xiàn)出其頂級(jí)的研發(fā)實(shí)力。

更關(guān)鍵的是，利沙托克拉的臨床開(kāi)發(fā)，并不是沿著既有產(chǎn)品已經(jīng)驗(yàn)證的道路穩(wěn)妥前行，而是圍繞真實(shí)的臨床需求，在既有的競(jìng)爭(zhēng)格局中找到關(guān)鍵空白。這種路徑難度更高，卻更能體現(xiàn)一款原創(chuàng)分子的臨床價(jià)值。最終，利沙托克拉在兩條核心治療戰(zhàn)線上同時(shí)取得了突破性進(jìn)展，其差異化競(jìng)爭(zhēng)力由此凸顯。

利沙托克拉的第一條戰(zhàn)線，直擊BTK抑制劑（BTKi）治療失敗的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）。其關(guān)鍵注冊(cè)研究（APG2575CC201）數(shù)據(jù)首次披露，便成功入選2025年ASH大會(huì)口頭報(bào)告，在全球頂級(jí)血液學(xué)會(huì)議的高競(jìng)爭(zhēng)度篩選中脫穎而出。這一試驗(yàn)數(shù)據(jù)也是支持利沙托克拉在國(guó)內(nèi)獲批、成為首家上市的國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)Bcl-2抑制劑的重要基石。

入組情況本身已說(shuō)明其治療難度：45.5%的患者既往接受過(guò)BTKi與CD20療法為基石的免疫化療（ICT）且均告失??；54.5%為BTKi治療失敗且伴隨高危因素；39.0%的患者存在del(17p)/TP53突變；更有42.9%的患者伴有復(fù)雜核型，且其中63.6%屬于del(17p)/TP53突變或高度復(fù)雜核型（≥5個(gè)異常），這些特征構(gòu)成了當(dāng)前同類產(chǎn)品單藥研究中極少見(jiàn)的“超高危組合人群”，這類人群預(yù)后極差。

即便如此，利沙托克拉單藥仍在這些重度經(jīng)治患者，尤其是攜帶復(fù)雜核型等極高危因素患者中，展現(xiàn)了深度和持久的緩解效果。經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估，客觀緩解率（ORR）達(dá)到62.5%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為18.53個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）長(zhǎng)達(dá)23.89個(gè)月，高危亞組亦保持可觀水平，骨髓MRD陰性率可達(dá)54.5%（可評(píng)估人群），且無(wú)腫瘤溶解綜合征病例報(bào)告，展現(xiàn)出優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)和安全性特征[1]。

在第二條關(guān)鍵戰(zhàn)線，即髓系惡性腫瘤領(lǐng)域，利沙托克拉同樣交出了亮眼的答卷。對(duì)于年齡較大或合并癥較多、無(wú)法耐受強(qiáng)誘導(dǎo)化療的急性髓系白血?。ˋML）患者而言，雖然維奈克拉與阿扎胞苷聯(lián)合方案是重要的一線選擇，但耐藥與不耐受一直是治療中的難點(diǎn)。

此次ASH大會(huì)上公布的APG2575AU101研究結(jié)果顯示，在維奈克拉經(jīng)治的急性髓系白血病/混合表型急性白血?。ˋML/MPAL）人群中，利沙托克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案仍能帶來(lái)31.8%（7/22）的ORR，完全緩解（CR）率為22.7%（5/22）[2]。這為破解維奈克拉耐藥難題提供了新的希望。

與此同時(shí)，在初治高危的骨髓增生異常綜合征/慢性粒單核細(xì)胞白血病（MDS/CMML）人群中，利沙托克拉聯(lián)合方案的療效更為突出，ORR達(dá)80.0%（12/15），CR率為40.0%（6/15）。

可以說(shuō)，利沙托克拉在本屆ASH呈現(xiàn)的雙線成果不僅只是階段性亮點(diǎn)，還清晰地展現(xiàn)了其差異化價(jià)值與亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)新思路。目前，該藥物已同步布局4項(xiàng)全球注冊(cè)III期研究，覆蓋CLL/SLL一線治療、AML一線治療、MDS一線治療等大適應(yīng)癥。未來(lái)，隨著治療邊界不斷拓展，利沙托克拉的全球競(jìng)爭(zhēng)力與市場(chǎng)空間也將被進(jìn)一步拉升。

從“0到1”的底氣：奧雷巴替尼奠定創(chuàng)新根基

在利沙托克拉成為新的增長(zhǎng)引擎、新的全球化符號(hào)之前，亞盛醫(yī)藥真正建立起行業(yè)認(rèn)可度與創(chuàng)新底盤的產(chǎn)品，是奧雷巴替尼。作為中國(guó)首個(gè)原創(chuàng)三代BCR-ABL抑制劑，它以全球性臨床難題為切入口，幫助亞盛醫(yī)藥在國(guó)際血液瘤賽道上完成了第一次“從0到1”的突破。

在慢性髓系白血病（CML）的治療體系中，T315I突變是最常見(jiàn)的一種耐藥類型。該突變會(huì)使患者對(duì)一代和二代TKI耐藥，而耐藥后的治療選擇極為有限，屬于臨床上一塊難啃的“硬骨頭”。奧雷巴替尼的研發(fā)就是從這里起步。2021年11月，在兩項(xiàng)關(guān)鍵性注冊(cè)研究的支持下，奧雷巴替尼獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療伴T315I突變的TKI耐藥CML-CP或CML-AP患者，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)治療空白。

在解決T315I突變耐藥難題之后，奧雷巴替尼繼續(xù)向前延展臨床應(yīng)用邊界。2023年11月，奧雷巴替尼擴(kuò)大適用人群至對(duì)一代和二代TKI耐藥或不耐受的CML-CP患者。在本屆ASH大會(huì)上更新的4年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了該藥物在這類患者中的長(zhǎng)期安全性與持續(xù)緩解能力[3]，更加確認(rèn)了其是真實(shí)世界中可信賴的治療選擇。

隨著臨床數(shù)據(jù)不斷積累，奧雷巴替尼的國(guó)際認(rèn)可度也在持續(xù)提升——連續(xù)8年入選ASH大會(huì)，并進(jìn)入美國(guó)NCCN CML指南。這些認(rèn)可不僅證明了其臨床價(jià)值，也意味著這款中國(guó)原創(chuàng)藥物在世界血液瘤舞臺(tái)上真正站住了腳。

在今年ASH上更新的二線治療CML-CP數(shù)據(jù)顯示，非T315I突變CML-CP患者的完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）達(dá)到71.8%（28/39）[4]，提示奧雷巴替尼的覆蓋范圍還有可能拓寬。

更值得關(guān)注的是，奧雷巴替尼在費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ ALL）領(lǐng)域展現(xiàn)出的潛力。在III期POLARIS-1研究中，在誘導(dǎo)治療3個(gè)周期內(nèi)，新診斷Ph+ ALL患者的最佳微小殘留病變（MRD）陰性率和MRD完全緩解（CR）率分別為66.0%和64.2%[5]，相比同類TKI產(chǎn)品有明顯提升[6]，有望推動(dòng)該領(lǐng)域的一線治療策略進(jìn)一步演進(jìn)。這一進(jìn)展也正在加速向全球延伸——奧雷巴替尼一線治療Ph+ ALL的全球注冊(cè)III期研究申請(qǐng)已在近日獲得FDA和EMA批準(zhǔn)。

創(chuàng)新價(jià)值最終要回到患者，也需要在市場(chǎng)上被驗(yàn)證。2022年和2024年，奧雷巴替尼兩項(xiàng)適應(yīng)癥相繼進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，推動(dòng)可及性明顯提升。2025年上半年，奧雷巴替尼銷售收入幾乎翻倍（2.17億元，+93%）[7]。隨著CML-CP二線治療以及Ph+ ALL一線治療兩項(xiàng)潛在適應(yīng)癥的逐步推進(jìn)，奧雷巴替尼的使用場(chǎng)景有望繼續(xù)擴(kuò)大，其商業(yè)化成績(jī)也將迎來(lái)新一輪增長(zhǎng)。

對(duì)亞盛醫(yī)藥而言，奧雷巴替尼的意義遠(yuǎn)不止于一款成功的產(chǎn)品。一方面，它憑借扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)和良好的市場(chǎng)表現(xiàn)，為公司帶來(lái)了聲望和現(xiàn)金流，并穩(wěn)固了基本盤；另一方面，它的成功也讓團(tuán)隊(duì)在面對(duì)更高壁壘的靶點(diǎn)時(shí)更有把握，敢于從臨床真正的難點(diǎn)發(fā)起挑戰(zhàn)。

這種底氣正在延伸到下一代管線上。亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域的下一個(gè)潛力分子APG-5918正在浮現(xiàn)。這是一款靶向抑制胚胎外胚層發(fā)育（EED）蛋白的潛在FIC藥物，可破壞PRC2復(fù)合物并激活BIM介導(dǎo)的凋亡通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，已經(jīng)在前列腺癌[8]、T細(xì)胞淋巴瘤（TCL）[9]、多發(fā)性骨髓瘤（MM）[10]等臨床前模型中釋放治療信號(hào)。

APG-5918已經(jīng)連續(xù)兩年亮相ASH大會(huì)。在本屆ASH大會(huì)上，亞盛醫(yī)藥帶來(lái)的新成果是APG-5918在MM臨床前模型中的初步驗(yàn)證結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，APG-5918單藥治療可克服免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）耐藥性，與IMiD或cereblon E3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoD）聯(lián)合使用時(shí)在體外和體內(nèi)均具有協(xié)同作用?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，亞盛醫(yī)藥正在中美同步推進(jìn)APG-5918治療晚期實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床研究。除此之外，APG-5918在β-地中海貧血等貧血相關(guān)適應(yīng)癥上亦有治療潛力，該領(lǐng)域正在等待革命性口服藥物的出現(xiàn)。

與此同時(shí)，F(xiàn)AK/ALK/ROS1抑制劑APG-2449已獲CDE批準(zhǔn)開(kāi)展兩項(xiàng)注冊(cè)III期研究、MDM2/p53抑制劑Alrizomadlin在罕見(jiàn)及難治實(shí)體瘤中展現(xiàn)治療潛力……這些項(xiàng)目正在為亞盛醫(yī)藥打開(kāi)更廣闊的創(chuàng)新空間。

結(jié)語(yǔ)

回望利沙托克拉和奧雷巴替尼的開(kāi)發(fā)路徑，會(huì)發(fā)現(xiàn)亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)新軌跡并非偶然——無(wú)論切入哪個(gè)靶點(diǎn)、瞄準(zhǔn)哪個(gè)適應(yīng)癥，最核心的方法論始終一致：聚焦最緊迫、最具臨床價(jià)值的問(wèn)題，并把一次次突破沉淀為可復(fù)制的創(chuàng)新能力。

正是這種能力，讓奧雷巴替尼在血液瘤賽道站穩(wěn)腳跟，也讓利沙托克拉得以在Bcl-2這一高壁壘靶點(diǎn)上挑戰(zhàn)既有格局。更重要的是，這種能力正在延伸到下一代創(chuàng)新產(chǎn)品中，一條更具縱深和寬度的創(chuàng)新路徑已經(jīng)初步成形。

真正的全球Biotech競(jìng)爭(zhēng)，不依賴于個(gè)別大品種，而在于持續(xù)輸出高質(zhì)量的創(chuàng)新成果，并推動(dòng)臨床標(biāo)準(zhǔn)不斷革新。沿著這條路徑，亞盛醫(yī)藥正不斷拓寬自身的創(chuàng)新邊界，也讓中國(guó)Biotech的全球化之路變得更加清晰而堅(jiān)實(shí)。

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[1]https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/302554

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/3HucRFqdIN5DuIf4-R_KOw?from=groupmessage&scene=1&subscene=10000&sessionid=1765770819&clicktime=1765777339&enterid=1765777339&ascene=1&fasttmpl_type=0&fasttmpl_fullversion=8037235-zh_CN-zip&fasttmpl_flag=0&realreporttime=1765777339497&click_id=2

[3]https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/302684

[4]https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/298826

[5]https://meetings-api.hematology.org/api/abstract/vmpreview/301151

[6]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38722621/

[7]https://mp.weixin.qq.com/s/GlY2fi82Sn-4Et17Ho7uvQ

[8]https://mp.weixin.qq.com/s/QGV_5x9QpHDuzz9Xja6dvQ

[9]https://mp.weixin.qq.com/s/AhNRosGMy5yGAt25annrLQ

[10]https://mp.weixin.qq.com/s/ayF-_TkTRQoiRukzapMxjA

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