全球首個申報上市口服胰島素未獲批準，此前國外臨床三期試驗未到達主要終點

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藍鯨新聞12月30日訊（記者屠俊）12月29日，國家藥監局網站公布的藥品通知件送達信息顯示，合肥天匯生物科技有限公司（下稱天匯生物）申請的重組人胰島素腸溶膠囊（ORMD-0801）位于其中。一般而言，拿到藥品通知件，有可能是藥品上市申請"不予批準"，或者是企業因預判無法過審而主動撤回上市申請。

值得注意的是，該款胰島素是全球首個申報上市的口服胰島素制劑，最早于2023年4月在中國申報上市，用于治療口服降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者。

根據天麥生物官網和天眼查信息顯示，天麥生物創建于2010年，創始人為高小明。天麥生物是天匯生物的持股公司，直接持股比例為16.1614%，高小明也是天匯生物的法定代表人、董事長。

ORMD-0801是一款由以色列生物制藥公司Oramed Pharmaceuticals Inc. （下稱"Oramed公司"） 自主研發的核心產品。2015年，天麥生物和Oramed達成協議，天麥生物以5000萬美元的總交易額，獲得了ORMD-0801在中國（包括香港和澳門）的權益。

然而，2023年1月，Oramed公司宣布其口服胰島素膠囊ORMD-0801治療2型糖尿病（T2DM）的Ⅲ期臨床試驗（ORA-D-013-1研究）未達到主要終點和次要終點。不過，此后的2023年4月，天麥生物基于其在中國完成的III期臨床試驗，向藥監局提交了ORMD-0801的上市申請。

藍鯨新聞查閱Oramed公司官網信息顯示，ORMD-0801針對糖尿病適應癥目前處于臨床三期階段，而該藥物還有一個適應癥是NASH（非酒精性脂肪性肝炎）目前處于臨床二期開發階段；此外，該公司還有另一款藥物ORMD 0901是一款口服GLP-1藥物。

根據天麥生物2019年3月新聞稿，ORMD-0801獲得中國國家藥品監督管理局批準，即將展開中國地區臨床試驗。此外，在該新聞稿中，天麥生物董事長高小明說道"天麥生物已對整個口服胰島素膠囊生產技術完成了引進、吸收與轉化，進行了全產業鏈的技術整合，這包括整合了軟膠囊制造、包衣、包裝、放行檢驗等整個口服胰島素生產技術。我們已經按照歐盟和中國GMP標準建造了兩個車間——膠囊車間和SBTI車間，實現了口服胰島素膠囊從原料到成品全過程的自主生產。"

可見彼時天麥生物對該款藥物寄予厚望。

值得一提的是，由于ORMD-0801的中國區權益歸屬于天麥生物，國內的臨床試驗設計和國外有許多不同，據公開數據顯示，包括劑量選擇、評價時間、入組人群選擇均有差異。而這也是該款藥物頗具爭議的主要原因，畢竟該款藥物在國外臨床并未成功。

技術路徑方面，公開信息顯示，ORMD-0801是Oramed利用其專有的口服遞送技術平臺PODTM開發的一款口服胰島素膠囊，由腸溶包衣、蛋白酶抑制劑、吸收促進劑和胰島素4部分組成。腸溶包衣對pH敏感，可避免膠囊在胃部被強酸環境破壞，從而使內容物在進入小腸之前保持完整；蛋白酶抑制劑可以減少胃腸道中的蛋白酶對胰島素的降解；吸收促進劑可以增強小腸壁對胰島素的吸收。

事實上，口服胰島素的研發困難重重，包括諾和諾德、賽諾菲在內的多家胰島素頭部企業嘗試研發又紛紛放棄。

2013年，坐擁全球胰島素市場40%份額的諾和諾德，高調進軍胰島素口服藥研發，投入36億美元，計劃在10年內推出產品。不過，由于這款多肽產品難以穿越的腸道屏障，生物利用度低，只會徒增產能壓力，諾和諾德于3年后宣布叫停口服胰島素業務，甚至直接砍掉了口服胰島素的研發管線。

此外，輝瑞的吸入胰島素Exubera于2006年獲得美國食品和藥品管理局（FDA）批準上市，但后來因為給藥靈活性差，臨床接受度低，產品在第二年就退市了。另一款吸入胰島素——賽諾菲的Afrezz于2014年獲FDA批準，不過由于該藥物生物活性峰值較低，長期用藥還有影響肺功能的風險，2016年也無奈退出市場。