中科大劉世勇、胡進明、胡祥龍團隊Angew：光控“微鎮痛泵”問世，一針實現腫瘤治療與疼痛緩解協同管理！

光控“微鎮痛泵”問世：一針實現腫瘤治療與疼痛緩解協同管理

隨著腫瘤治療手段的進步，許多癌癥逐漸轉變為慢性病，患者生存期顯著延長。然而，高達75%-95%的晚期腫瘤患者深受癌痛困擾，嚴重影響生活質量。目前主流的阿片類鎮痛藥存在劑量依賴性毒性、副作用多且難以精準控釋等問題，尤其是對于爆發性癌痛，其療效有限且風險高企。因此，開發一種能夠按需給藥、兼具鎮痛與抗腫瘤功能的非阿片類療法，成為臨床亟待解決的挑戰。

近日，中國科學技術大學劉世勇教授、胡進明教授、胡祥龍研究員團隊開發出一種光響應的可熔融聚碳酸酯聚合物囊泡（MPP）微鎮痛泵。該體系通過將非阿片類強效鎮痛藥河豚毒素（TTX）包裹于由尼羅藍標記的聚碳酸酯嵌段共聚物自組裝形成的囊泡中，構建了一種智能給藥系統。在黑暗條件下，該囊泡能有效抑制TTX泄漏，降低全身毒性；而在660納米紅光照射下，囊泡內尼羅藍基團產生的局部光熱效應可使聚碳酸酯雙層膜熔融，實現TTX的按需釋放。同時，該系統整合了光熱與光動力效應，在緩解疼痛的同時能夠抑制腫瘤生長，為癌痛與腫瘤的協同管理提供了新策略。相關論文以“Meltable Polycarbonate Polymersomes as Photoresponsive Micro-Analgesia Pumps for Concurrent Tumor Therapy and Pain Relief”為題，發表在

Angew

研究首先合成了系列兩親性聚碳酸酯嵌段共聚物。其中，優選出的BP4共聚物在修飾尼羅藍后，其熔融溫度（Tm）為36.7°C，接近體溫，為實現溫控藥物釋放奠定了基礎。該共聚物自組裝形成的MPPs平均尺寸約為5.5微米，偏光顯微鏡與微差示掃描量熱分析證實其雙層膜處于結晶態。光譜分析表明，囊泡中尼羅藍基團以聚集形式存在，這增強了其光穩定性和光熱轉換效率，實測光熱轉換效率高達37.17%。

示意圖1.用于協同腫瘤治療與疼痛緩解的TTX負載型可熔融聚碳酸酯聚合物囊泡（TTX@MPPs）制備示意圖。 a) 通過開環共聚及尼羅藍（NB）殘基后功能化制備NB標記的聚碳酸酯二嵌段共聚物的合成路線。 b) 通過聚碳酸酯與TTX共組裝制備TTX@MPPs。親水性TTX最初被裝載于囊泡的水性內腔中。在激光照射下，局部光熱效應使聚碳酸酯雙層熔融，從而實現TTX的按需釋放。 c) 單次注射TTX@MPPs即可實現按需的腫瘤疼痛緩解與同步的腫瘤抑制。

團隊進一步驗證了光熱對膜通透性的調控能力。實驗顯示，在室溫（膜處于玻璃態）時，外部鈣黃綠素染料無法穿透囊泡膜；而在紅光照射或直接加熱使溫度超過Tm后，膜通透性顯著增加，染料成功進入囊泡內腔。反過來，將鈣黃綠素預先包裹于囊泡內，其熒光因高濃度而淬滅，紅光照射觸發藥物釋放后，熒光得以恢復。重要的是，這種光照觸發的釋放過程可多次重復，且囊泡結構保持完整，實現了藥物的按需、可重復釋放，這正是一個理想“微鎮痛泵”的關鍵特性。

圖1.BP4 MPPs的形態與光熱性能。 a) BP4 MPPs的共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）圖像。 b) BP4 MPPs的偏光光學顯微鏡（POM）圖像。 c) BP4 MPPs水分散體（30 mg/mL）的微差示掃描量熱（microDSC）曲線。 d) 不同濃度的BP4 MPPs在660 nm激光（0.6 W/cm2）照射下的溫度變化。 e) 不同激光功率密度下BP4 MPPs（660 nm， 0.45 g/L）的溫度變化。 f) BP4 MPPs水分散體（0.45 g/L）在不同時間照射前后的尺寸排阻色譜（SEC）譜圖。 g) BP4 MPPs在激光照射下并與鈣黃綠素孵育的示意圖。 h) BP4 MPPs在累積照射40分鐘（660 nm， 0.45 W/cm2）或在50°C熱孵育40分鐘后的CLSM圖像（比例尺：5 μm）：紅色通道（BP4 MPPs的尼羅藍）和綠色通道（鈣黃綠素）。 i) 鈣黃綠素@MPPs在每周期照射5分鐘（660 nm， 0.45 W/cm2）時，于520 nm處記錄的歸一化熒光發射強度（λex = 485 nm）。

除了光熱效應，尼羅藍還是一種有效的光敏劑。實驗證實，在紅光照射下，MPPs能產生活性氧，展現出光動力治療效果。細胞實驗表明，MPPs的光細胞毒性具有劑量和光強依賴性，流式細胞術分析證實其能誘導腫瘤細胞凋亡。通過添加維生素C清除活性氧，發現光熱效應在導致腫瘤細胞死亡中起主導作用。

圖2.BP4 MPPs的光動力效應及體外腫瘤細胞抑制作用。 a) 存在BP4 MPPs（0.67 g/L）時，DCFH探針（10 μM）在660 nm激光照射（0.45 W/cm2）下的熒光發射光譜（λex = 488 nm）。 b) 525 nm處歸一化發射強度的時間依賴性變化。 c) 4T1細胞與BP4 MPPs孵育24小時后，在不加或加不同強度660 nm光照射下的體外細胞毒性。數據表示為平均值±標準誤（n = 6）。 d) 不同處理后的4T1細胞的流式細胞術分析圖及 e) 統計分析，通過Annexin V-FITC（λex = 488 nm， λem = 520 ± 20 nm）/PI（λex = 543 nm， λem = 620 ± 20 nm）雙染色評估。數據表示為平均值±標準誤（n = 3）。*P < 0.05。單因素方差分析及Tukey事后檢驗。

隨后，研究成功構建了負載TTX的聚合物囊泡（TTX@MPPs）。體外釋放實驗表明，在黑暗條件下TTX泄漏極少（<1%），而在多次紅光照射循環下，90分鐘內可實現約36%的TTX按需釋放。在構建的坐骨神經旁腫瘤疼痛小鼠模型中，瘤內單次注射TTX@MPPs后，通過不同時間點的紅光照射，可重復、按需地提升小鼠的爪退縮閾值，實現有效鎮痛，且效果可持續多輪，而游離TTX無法實現這種多次鎮痛效應。

圖3.TTX@MPPs的表征及體內光激活腫瘤疼痛緩解效果。 a) TTX@MPPs水分散體的CLSM圖像。 b) TTX@MPPs（0.67 g/L， 37°C）在不加或加660 nm激光照射（0.45 W/cm2， 每周期3分鐘開/12分鐘關）下的體外TTX釋放曲線。 c) 通過紅外相機記錄的體內腫瘤宏觀溫度圖像及 d) 瘤內分別注射TTX@MPPs和CPPs后小鼠的腫瘤溫度變化曲線（0.67 g/L， 660 nm， 0.45 W/cm2， 5分鐘）。 e) 將100 μL游離TTX（1.5 mg/L）、BP4 MPPs（0.67 g/L）或TTX@MPPs（0.67 g/L）注射入坐骨神經附近腫瘤后，分別在0、3、6小時及 f) 0、12、24小時進行后續照射（紫色箭頭，660 nm激光，0.45 W/cm2， 3分鐘）對局部麻醉效果的影響。通過測量小鼠的爪退縮閾值評估光觸發局部麻醉效果。數據表示為平均值±標準誤（n = 5）。**P < 0.01， ***P < 0.001， ****P < 0.0001。單因素方差分析及Tukey事后檢驗。

抗腫瘤效果評估顯示，TTX@MPPs在瘤內滯留時間顯著長于游離尼羅藍，熒光信號可持續超過72小時。在腫瘤模型動物實驗中，單次注射TTX@MPPs或BP4 MPPs并進行三次紅光照射后，均能顯著抑制腫瘤生長，效果優于游離尼羅藍組。腫瘤組織切片TUNEL和Caspase-3染色證實了治療誘導了顯著的細胞凋亡。同時，各組小鼠體重穩定，肝功能指標正常，表明該體系具有良好的生物安全性。

圖4.腫瘤滯留時間與抗腫瘤性能。 a) 4T1荷瘤小鼠瘤內注射BP4 MPPs（0.67 g/L， 100 μL）或尼羅藍（50 μmol/kg）后的典型近紅外熒光圖像。 b) 腫瘤部位的歸一化熒光強度。數據表示為平均值±標準誤（n = 3）。 c) 用于體內腫瘤抑制的典型實驗流程。 d) 不同治療組在第16天時腫瘤體積的量化。數據表示為平均值±標準誤（每組n = 4只小鼠）。 e) 治療16天后各組的代表性離體腫瘤照片。 f) 腫瘤切片的TUNEL染色。細胞核用DAPI染色。比例尺為100 μm。 g) 治療后小鼠的體重。 h–j) 治療后反映肝功能的血清生化參數（丙氨酸氨基轉移酶（ALT）；天冬氨酸氨基轉移酶（AST）；γ-谷氨酰轉移酶（GGT））水平。數據表示為平均值±標準誤（每組n = 4只小鼠）。ns， 不顯著；**P < 0.01， ***P < 0.001。單因素方差分析及Tukey事后檢驗。

綜上所述，這項研究成功開發了一種基于可熔融聚碳酸酯聚合物囊泡的光響應微鎮痛泵。它利用紅光觸發膜相變實現藥物的精準按需釋放，同時協同光熱和光動力作用抗腫瘤，在動物模型中實現了“一針雙效”——協同管理腫瘤疼痛并抑制腫瘤進展。該智能系統為下一代兼具鎮痛與治療功能的腫瘤綜合管理方案提供了創新性的技術范式。