哈佛大學新研究：特定大腸桿菌產生的毒素會這樣攻擊DNA并導致癌癥相關突變！在年輕腫瘤患者中更常見

在腸道中，特定的大腸桿菌會產生一種名為colibactin的強效毒素。這種高度不穩定的細菌產物會導致DNA突變。長期以來，科學家們猜測這種潛伏在腸道的毒素有可能導致DNA損傷，進而驅動結直腸癌的進展。不過，由于其分解速度快，科學家始終難以獲得足量的產物進行研究，從而明確這一猜想。

在新一期《科學》期刊上，由哈佛大學領銜的研究團隊捕捉到colibactin損傷DNA、導致癌癥相關突變的確切機制，為理解腸道菌群如何影響癌癥風險提供了重要線索。

為了繞過colibactin“轉瞬即逝”的障礙，最新研究的科研團隊巧妙轉換了思路：他們不再嘗試分離純化這種不穩定的毒素，而是直接在實驗室中，將能產生colibactin的活細菌與短鏈DNA片段共培養。這樣一來，毒素一經產生，就能立即作用于一旁的遺傳物質，使得研究人員能夠捕獲并研究其造成的損傷。

通過這一策略，研究團隊找到了colibactin攻擊DNA的獨特機制。與許多致癌物通常只損傷DNA雙螺旋的一條鏈不同，這種毒素的破壞方式更為極端——它會在DNA的雙鏈之間創建類似橋梁的連接，就像膠水一樣將兩條鏈粘合在一起。

每次細胞試圖復制其基因組時，都需要將兩條鏈解開，而毒素導致的交聯會成為復制的巨大障礙。這種永久性的損傷會阻止細胞正確讀取或復制其DNA，最終導致可能引發癌癥的遺傳錯誤。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究還發現，這種毒素的攻擊并非隨機，而是對富含腺嘌呤和胸腺嘧啶的DNA序列有著強烈的偏好，總是在特定的序列上形成交聯。這種偏好恰好與在結直腸癌患者基因組中觀察到的特定突變信號位置相對應。

為了找出這種選擇性背后的原因，研究轉向了結構生物學。利用核磁共振波譜技術，研究團隊構建了colibactin-DNA交聯損傷的結構模型。這一結構清晰地揭示了毒素“挑食”的真相。

在富含腺嘌呤-胸腺嘧啶的DNA片段中，DNA雙螺旋的一側有一個帶有強烈負電荷的狹窄“凹槽”。而colibactin擁有一個不穩定、帶正電荷的核心區域，其中的特定基團恰好能嵌入“凹槽”并緊密結合，這種完美匹配實現了精準攻擊。

研究者指出，這項研究闡明了colibactin導致特定DNA突變的分子基礎，為腸道菌群與癌癥風險之間的直接關聯提供了關鍵證據。值得注意的是，研究發現與colibactin相關的突變在年輕腫瘤患者中更為常見，這與腸道微生物組的大腸桿菌在生命早期富集相吻合，為理解早發性結直腸癌的環境風險因素提供了線索。

圖片來源：123RF

此外，對毒素攻擊機制和交聯結構的認識，有助于未來開發新型診斷工具，用于篩查高風險人群。了解其核心區域與DNA結合的機制，還有助于設計能夠中和該毒素的療法，甚至可能通過改變飲食來減少特定的大腸桿菌數量，最終降低癌癥風險。

參考資料：

[1] Erik S. Carlson et al, The specificity and structure of DNA cross-linking by the gut bacterial genotoxin colibactin, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ady3571

歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在“學術經緯”公眾號主頁回復“轉載”獲取轉載須知。其他合作需求，請聯系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。