NPJ Parkinson’s Dis丨劉軍/范雨團隊大規模外顯子組測序發現六個帕金森病新候選風險基因

帕金森病（ Parkinson’s Disease, PD ）是一種復雜的神經退行性疾病，其發病機制涉及遺傳、環境和衰老等多重因素的相互作用。盡管全基因組關聯研究（ GWAS ）已識別出許多常見的風險位點，但它們僅能解釋一小部分遺傳度。那些 罕見、高影響的編碼區變異（如截短變異 PTVs ） 對 PD 發病的貢獻仍是未解之謎，被稱為 PD 遺傳結構中的 “ 缺失環節 ” 。

近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科劉軍教授 和范雨博士后 團隊在國際期刊NPJ Parkinson’s Disease上發表了題為Whole-Exome Sequencing and Burden Analysis Identify Six Novel Candidate Risk Genes and Expand the Genetic Landscape of Parkinson’s Disease的研究論文。該研究利用迄今為止最大規模的帕金森病外顯子組測序（ WES ）數據，系統性地識別了與PD風險相關的新型罕見基因，顯著擴展了PD的遺傳圖譜。

研究團隊利用英國生物樣本庫（ UK Biobank ）的 WES 數據，納入了 3,602 例 PD 患者 和 145,496 例嚴格篩選的歐洲血統健康對照。他們重點關注高可信度的 蛋白截短變異（ Protein-Truncating Variants, PTVs ），并進行了嚴格的基因水平關聯負擔分析（ Gene-Burden Testing ），以系統性地發現與 PD 風險顯著相關的基因。

1. 發現九個顯著關聯基因，六個為新型基因

• 基因負擔分析共識別出 PTVs 在 PD 患者中頻率顯著升高的 九個基因（ P _SKAT-O < 2.5 × 10 -6 ）。

• 其中包括 三個已報道 與 PD/ 帕金森綜合征相關的基因： ATP5F1C 、 COMMD9 、和 OPA1 。

• 更重要的是，研究識別出 六個新型候選風險基因： RGMB 、 SNX13 、 MGST2 、 NMBR 、 RCBTB1 、和 JAG1 。

• RGMB 基因的 PTVs 顯示出最強的統計學關聯（ OR = 12.54 ），而 OPA1 PTVs 在 PD 患者中具有最高的攜帶頻率（ 0.17% ），提示其潛在的臨床相關性。

2. 罕見截短變異而非錯義變異驅動致病性

• 與 PTVs 的強關聯相反，研究團隊對這九個基因的 錯義變異（ Missense Variants ） 進行分析，無論采用何種致病性預測閾值，均未發現與 PD 風險存在顯著關聯。

• 這一結果有力地支持了這些基因的致病性主要是由 高影響、導致蛋白質功能喪失（ Loss-of-Function ）的罕見 PTVs 所驅動。

3. 穩健性分析與功能富集通路

• 通過排除攜帶已知 PD 致病突變個體的 敏感性分析，八個基因（除了 SNX13 ）的關聯性仍保持統計學顯著。

• 功能富集分析（ GO Molecular Function ）揭示了與 Notch 結合（ Notch binding ） 和 谷胱甘肽轉移酶活性（ glutathione transferase activity ） 相關的分子功能富集，為后續的機制研究提供了新的生物學靶點。

4. 提出選擇性易損性新模型

• 研究發現，這九個候選基因的表達水平在腦區與非腦區之間并 不具有高度特異性，提示它們可能參與到 普遍存在的基礎細胞過程 中。

• 研究團隊推測，當這些基礎功能被罕見 PTVs 損害時，可能導致細胞的普遍功能缺陷，進而使得 代謝需求高、軸突投射廣泛 的黑質多巴胺能神經元表現出 獨特的易損性 和選擇性退化，從而解釋了廣泛的遺傳缺陷如何選擇性地表現為 PD 這一局部神經退行性疾病。

該研究是迄今為止利用大規模外顯子組數據識別 PD 罕見編碼變異的有力工作。它不僅確認了 ATP5F1C 、 COMMD9 和 OPA1 等基因在 PD 中的作用，更重要的是，通過對高可信度 PTVs 的嚴格聚焦，成功識別出 六個新型候選風險基因。

• 擴展了遺傳圖譜： 顯著豐富了 PD 的遺傳圖譜，提供了 PD 缺失遺傳度（ Missing Heritability ）的重要解釋。

• 聚焦高影響變異： 強調了罕見、高影響的 PTVs 在 PD 發病機制中的核心作用。

• 指明新研究方向： 為 PD 的機制研究、生物標志物發現和開發靶向治療策略（如針對 RGMB 、 SNX13 、 MGST2 等新基因的通路）提供了關鍵的新靶點。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科范雨博士后、胡震副主任醫師 和 放射科嚴琴琴博士后 為本文的共同第一作者。神經內科劉軍教授 和 范雨博士后 為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41531-025-01195-6

制版人：十一

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