北京
該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了終身、組織特異性的蛋白質(zhì)控制，幫助科學(xué)家將衰老作為一個全身協(xié)調(diào)的過程進(jìn)行研究。
長期以來，生物學(xué)家們面臨著一個棘手的局限：他們可以刪除蛋白質(zhì)或關(guān)閉基因，但無法精細(xì)調(diào)控動物一生中特定組織內(nèi)的蛋白質(zhì)含量。這一空白延緩了人類對衰老以及器官在分子層面如何相互影響的理解。
如今，科學(xué)家們開發(fā)出一種方法，能夠?qū)铙w動物不同組織內(nèi)的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行精確、終身的調(diào)控。這項(xiàng)技術(shù)讓研究人員可以像校準(zhǔn)儀器一樣增減蛋白質(zhì)，而非強(qiáng)行干預(yù)。它為研究衰老、疾病及全身生物協(xié)調(diào)機(jī)制開辟了新途徑。
巴塞羅那基因組調(diào)控中心和劍橋大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)以秀麗隱桿線蟲為模型驗(yàn)證了該方法。他們在線蟲正常生存、進(jìn)食和生長的同時，對其腸道和神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行了調(diào)整。
這一新技術(shù)解決了實(shí)驗(yàn)生物學(xué)中長期存在的難題。現(xiàn)有工具大多只能完全移除蛋白質(zhì)或僅在短期內(nèi)生效，難以在動物整個生命周期中針對特定組織發(fā)揮作用。這些限制使得研究衰老這類系統(tǒng)性過程變得困難——衰老依賴于器官間持續(xù)的交流，同一蛋白質(zhì)可能在一個組織中延長壽命，卻在另一個組織中縮短壽命。傳統(tǒng)的基因開關(guān)實(shí)驗(yàn)往往無法區(qū)分這些效應(yīng)。
“沒有蛋白質(zhì)是孤立作用的。我們的新方法讓我們能夠研究不同組織中的多種蛋白質(zhì)如何協(xié)同控制身體功能與衰老進(jìn)程，”基因組調(diào)控中心研究員、論文資深作者尼古拉斯·斯特勞斯特魯普博士解釋道。
此前，科學(xué)家們也難以追蹤微小的分子變化如何隨時間的推移在全身傳遞。蛋白質(zhì)水平的細(xì)微波動可能產(chǎn)生巨大影響，但舊有工具缺乏精確測量能力。
像調(diào)節(jié)音量一樣控制蛋白質(zhì)
“要解析生物學(xué)中的微妙之處，有時你需要在此處將蛋白質(zhì)濃度減半，在彼處降至四分之一，但此前我們只有專注于徹底清除蛋白質(zhì)的技術(shù)，”斯特勞斯特魯普博士說，“我們希望能像調(diào)節(jié)電視音量一樣控制蛋白質(zhì)水平——現(xiàn)在我們可以提出各種新問題了。”
該技術(shù)基于植物生物學(xué)中原有的系統(tǒng)改進(jìn)而成。植物利用一種名為生長素的激素調(diào)節(jié)生長，科學(xué)家將其改造為“生長素誘導(dǎo)降解標(biāo)簽”系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，研究人員用降解標(biāo)簽標(biāo)記目標(biāo)蛋白質(zhì)，當(dāng)存在生長素時，TIR1酶會識別標(biāo)簽并分解蛋白質(zhì)；生長素消失后，蛋白質(zhì)則恢復(fù)穩(wěn)定。這一系統(tǒng)已被廣泛用于快速、可逆的蛋白質(zhì)調(diào)控。
但傳統(tǒng)AID系統(tǒng)更像一個開關(guān)，蛋白質(zhì)只能全有或全無，難以控制劑量與定位。
雙通道突破
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計出更靈活的“雙通道”AID系統(tǒng)。他們改造出不同版本的TIR1酶及其匹配的降解標(biāo)簽，每種酶對不同類型的人工生長素產(chǎn)生響應(yīng)。通過將這些酶置于不同組織，科學(xué)家可獨(dú)立調(diào)控神經(jīng)元和腸道中的同一蛋白質(zhì)，還能同時控制兩種不同蛋白質(zhì)。研究團(tuán)隊(duì)在超過10萬只線蟲中測試了該系統(tǒng)。
研究人員還攻克了一個關(guān)鍵障礙：多數(shù)AID系統(tǒng)在生殖組織中失效。團(tuán)隊(duì)追蹤發(fā)現(xiàn)問題的根源在于生殖細(xì)胞的特定生物過程，并通過系統(tǒng)改造成功解決了這一難題。
“實(shí)現(xiàn)這一功能是巨大的工程挑戰(zhàn)。我們測試了多種合成開關(guān)組合，才找到互不干擾的完美配對，”基因組調(diào)控中心博士后、論文合著者杰里米·維森西奧博士表示，“突破這一瓶頸后，我們現(xiàn)在能以極高精度同時調(diào)控兩種不同的蛋白質(zhì)。”
研究者表示，該工具可能重塑衰老與疾病的研究范式，幫助科學(xué)家探索蛋白質(zhì)的適宜劑量、關(guān)鍵作用時間窗以及效應(yīng)隨時間的全身性傳遞機(jī)制。
該研究成果已發(fā)表于《自然·通訊》期刊。
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