為什么腸道健康能修復大腦損傷？匹茲堡大學Simon團隊揭示短鏈脂肪酸通過神經-免疫互作緩解神經退行機制

2025年12月9日，匹茲堡大學Dennis W. Simon在《Journal of Neuroinflammation》發表：Microbial production of short-chain fatty acids attenuates long-term neurologic impairment after traumatic brain injury，揭示了微生物產生的短鏈脂肪酸可減輕創傷性腦損傷后的長期神經功能障礙。

創傷性腦損傷（TBI）常導致長期腸道菌群紊亂，尤其是能產生短鏈脂肪酸（SCFAs）的有益菌減少，但這種變化是否直接導致神經功能障礙尚不清楚。為此，作者利用控制性皮質撞擊（CCI）小鼠模型，結合一種可增強腸道SCFA生成的特殊飲食（含乙酰化和丁酰化高直鏈玉米淀粉），在6個月內系統研究SCFAs的神經保護作用。結果顯示，SCFA增強飲食在創傷性腦損傷后早期重塑腸道菌群、富集產SCFA菌并持續改善小鼠1–6個月的認知與日常行為。6個月時，該飲食促進神經發生、誘導小膠質細胞向抗炎表型轉化、抑制中期因子等促炎通路，并顯著減少皮層中磷酸化Tau沉積。綜上，補充短鏈脂肪酸不僅能改善TBI后的腸道生態，還能通過調節神經-免疫互作長期緩解神經退行性改變和功能缺損，為TBI的干預提供了新思路。

圖一 富含短鏈脂肪酸的飲食可改善創傷性腦損傷后表現

創傷性腦損傷（TBI）后常出現慢性記憶障礙、行為異常等長期神經功能缺損，并伴隨腸道菌群失調，尤其是產短鏈脂肪酸（SCFA）的共生菌減少及糞便SCFA水平下降。由于口服SCFA或普通膳食纖維難以模擬結腸細菌持續發酵產生的生理效應，作者采用一種經乙酰化和丁酰化的高直鏈玉米淀粉飲食（可特異性提升結腸乙酸和丁酸產量），在控制性皮質撞擊小鼠模型中評估其長期神經保護作用。

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結果：

該飲食在損傷后1個月即可維持糞便SCFA濃度接近基線，6個月時顯著高于對照飲食組。行為學測試表明，對照飲食的TBI小鼠在Morris水迷宮中表現持續惡化，6個月時空間記憶明顯退化；而SCFA增強飲食組在6個月時記憶表現與假手術組相當且在探測試驗中目標象限停留時間無差異。同樣，在依賴海馬功能的筑巢行為上，對照飲食TBI小鼠在6個月時出現顯著缺陷，而SCFA飲食組則完全避免了這一異常。這些結果表明，通過飲食調控腸道細菌持續產生SCFA可有效阻斷TBI后的進行性神經退行，顯著改善長期認知與行為功能。

圖二 富含短鏈脂肪酸的飲食可增加小鼠腸道菌群中產短鏈脂肪酸的菌群

作者通過16S rRNA測序和宏基因組學分析發現，TBI和飲食干預均顯著影響小鼠腸道菌群的長期組成。

盡管兩種技術使用的數據庫不同，結果趨勢一致：α多樣性（菌群豐富度與均勻度）在TBI后下降，主要受飲食轉換（從標準鼠糧轉為高直鏈玉米淀粉飲食）驅動；而乙酰化/丁酰化高直鏈玉米淀粉飲食（SCFA增強飲食）。β多樣性分析顯示，時間和飲食類型是菌群結構差異的主要驅動因素。與對照飲食相比，SCFA增強飲食在損傷后1個月即富集多種產短鏈脂肪酸（SCFA）菌屬（如擬桿菌屬、乳桿菌屬、嗜黏蛋白阿克曼菌），部分菌（如雙歧桿菌屬、副擬桿菌屬）在6個月時進一步增加。宏基因組數據也證實，該飲食顯著富集了如球形雙歧桿菌等SCFA產生菌。總體而言，SCFA增強飲食能有效逆轉TBI引起的腸道菌群失調，提升菌群多樣性和SCFA產生菌豐度，從而可能通過腸-腦軸促進神經功能恢復。

圖三 短鏈脂肪酸飲食減輕TBI后的神經退行風險

即使單次TBI也會增加日后罹患神經退行性疾病的風險。

結果：

作者在單細胞水平發現，TBI后給予富含短鏈脂肪酸的HAMSAB飲食可顯著抑制神經元中與AD、PD相關的基因表達并減少損傷周邊皮層中磷酸化Tau蛋白的沉積。HAMSAB飲食有效抑制了TBI后升高的組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性（短鏈脂肪酸是天然HDAC抑制劑），使其恢復至接近正常水平；同時緩解了膠質細胞中金屬內肽酶通路（參與清除毒性蛋白聚集體）的減弱。盡管該飲食未增加多巴胺能神經元數量，但顯著下調了其分化過程中與神經退行相關的基因表達，其他神經元類型也呈現類似保護效應。綜上，HAMSAB飲食通過調控表觀遺傳和蛋白穩態通路，在單細胞層面廣泛減輕TBI后的神經退行風險。

綜上所述，HAMSAB飲食可在創傷性腦損傷后6個月內改善腸道菌群失調和認知功能的恢復。在單細胞水平的進一步分析揭示了其潛在的分子機制，包括促進神經可塑性、下調與神經退行性疾病相關的基因表達以及抑制髓系細胞的促炎表型。通過飲食調節微生物短鏈脂肪酸的產生，代表了一種具有臨床轉化潛力的創傷性腦損傷治療策略。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03615-z

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