2025 SIBCS | 李曼教授：激素受體陽性乳腺癌診療進(jìn)展與未來展望

在第二十屆上海國際乳腺癌論壇（SIBCS）上，來自全國各地的乳腺癌診療領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者齊聚申城，共謀乳腺癌診療發(fā)展的未來。本次論壇以“甘廿不忘，生生不息”為主題，旨在傳承老一輩專家的開拓精神，見證乳腺癌診療技術(shù)從循證醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展。

在這一學(xué)術(shù)盛會(huì)中，【腫瘤醫(yī)學(xué)論壇】有幸采訪了大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的李曼教授。李教授在乳腺癌診療領(lǐng)域有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和深厚的學(xué)術(shù)造詣，尤其在激素受體陽性乳腺癌的診療方面見解獨(dú)到。以下是李教授在本次采訪中的精彩分享。

?特邀專家?

李曼 教授

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院腫瘤學(xué)科主任、教研室主任

I期臨床試驗(yàn)病房主任

遼寧省特聘教授、遼寧省百千萬人才百人層次中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)常務(wù)理事

中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì)常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)副主任委員

遼寧省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員

大連市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)主任委員

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：您在本次會(huì)議對(duì)2025年激素受體陽性乳腺癌的診療進(jìn)行了全面“盤點(diǎn)”。如果讓您用幾個(gè)關(guān)鍵詞來概括過去一年中這一領(lǐng)域最顯著的進(jìn)展，會(huì)是什么？為什么？

李曼教授：

我認(rèn)為，過去一年激素受體陽性乳腺癌治療領(lǐng)域的顯著進(jìn)展可以用三個(gè)關(guān)鍵詞來概括。第一個(gè)關(guān)鍵詞是治療關(guān)口前移。我們看到CDK4/6抑制劑的應(yīng)用范圍正在擴(kuò)大，從晚期激素受體陽性乳腺癌的一線治療逐漸向早期輔助強(qiáng)化治療邁進(jìn)，在高危人群中已取得較好的陽性結(jié)果，并且正在向中危激素受體陽性早期乳腺癌探索。同時(shí)，CDK4/6抑制劑在新輔助治療中的嘗試也日益增多。PARP抑制劑，如奧拉帕利，在取得晚期激素受體陽性且具有BRCA1/2基因突變?nèi)巳宏栃越Y(jié)果的基礎(chǔ)上，也逐漸向早期具有BRCA基因突變的高危乳腺癌患者推進(jìn)，OlympiA研究也顯示其在早期高危人群中的嘗試取得了陽性結(jié)果。此外，SERM類藥物也在從后線治療向晚期一線具有ctDNA檢測(cè)出ESR1突變的人群應(yīng)用邁進(jìn)。這些都體現(xiàn)了治療從后線向前線關(guān)口前移的趨勢(shì)，符合藥物發(fā)展的規(guī)律。

第二個(gè)關(guān)鍵詞是基于生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療。這一趨勢(shì)在今年的早期和晚期乳腺癌治療中體現(xiàn)得淋漓盡致。在晚期乳腺癌的二線治療，即后CDK4/6抑制劑時(shí)代，我們不斷探索生物標(biāo)志物的指導(dǎo)價(jià)值：針對(duì)PIK3CA突變?nèi)巳菏褂肞I3K抑制劑；針對(duì)PAM通路、AKT通路改變的人群，使用AKT抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療；針對(duì)ESR1突變?nèi)巳海剿鱏ERM類藥物是單藥應(yīng)用，還是聯(lián)合CDK4/6抑制劑或mTOR抑制劑效果更優(yōu)；對(duì)于BRCA1/2基因突變的情況，PARP抑制劑也有很好的應(yīng)用前景。這種基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)治療在激素受體陽性晚期乳腺癌治療中越來越重要。

第三個(gè)關(guān)鍵詞是治療模式的改變。以往乳腺癌的治療，無論是一線還是早期治療，更傾向于“一刀切”。而現(xiàn)在，生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療日益凸顯其價(jià)值。這要求我們不斷轉(zhuǎn)換治療思路，也是未來激素受體陽性乳腺癌診療的發(fā)展方向。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：您在術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助治療方面經(jīng)驗(yàn)豐富。對(duì)于早期激素受體陽性乳腺癌患者，我們有哪些策略可以在治療初期就最大程度地預(yù)防或延遲內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生？例如，是否可能通過某些生物標(biāo)志物識(shí)別高危人群并采取更積極的輔助治療方案？

李曼教授：

耐藥問題依然是臨床上面臨的主要挑戰(zhàn)之一。在努力實(shí)現(xiàn)治愈的前提下，目前能有效糾正耐藥的方法相對(duì)有限。我認(rèn)為，最關(guān)鍵的是在治療初期識(shí)別出具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者。傳統(tǒng)上，我們通過臨床病理特征來識(shí)別，如腫塊較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多、存在脈管癌栓以及組織學(xué)分級(jí)較高等。現(xiàn)在，越來越多地借助基因檢測(cè)手段更精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)真正的高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群，例如通過21基因檢測(cè)、MammaPrint 70基因檢測(cè)等，對(duì)識(shí)別出的高危人群進(jìn)行升階梯治療。展望未來，我們期望能通過血液檢測(cè)ctDNA來發(fā)現(xiàn)微小殘留病灶（MRD），從而及早轉(zhuǎn)換治療策略，這可能是逆轉(zhuǎn)耐藥的重要途徑。此外，多維度的強(qiáng)化治療方案也能在一定程度上解決耐藥問題。

隨著CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌輔助強(qiáng)化治療中的廣泛應(yīng)用，我們對(duì)識(shí)別出的高危人群給予強(qiáng)化治療，能夠有效延長這部分患者的無病生存期。對(duì)于絕經(jīng)前的高危人群，使用卵巢功能抑制（OFS）也能讓這些年輕患者獲得更長的生存期。同時(shí)，延長內(nèi)分泌治療時(shí)間，無論是對(duì)于絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后人群，都力求使高危患者獲得更長的無病生存期，從而在一定程度上解決耐藥問題。

總之，在整體治療策略中，識(shí)別高危人群并進(jìn)行早期乳腺癌的輔助強(qiáng)化是基礎(chǔ)。未來，精準(zhǔn)篩選高危人群并有效逆轉(zhuǎn)耐藥將是解決耐藥問題的關(guān)鍵，其中通過血液ctDNA檢測(cè)微小殘留病灶并據(jù)此及早轉(zhuǎn)換治療方案，有望成為重要的解決之道。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：展望未來，您認(rèn)為激素受體陽性乳腺癌的診療范式將會(huì)發(fā)生怎樣革命性的變化？是會(huì)更依賴于聯(lián)合用藥，還是會(huì)出現(xiàn)某個(gè)全新的治療類別？

李曼教授：

以往乳腺癌治療更強(qiáng)調(diào)治愈疾病本身，現(xiàn)在則越來越強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，針對(duì)不同個(gè)體的治療方案正在悄然變化。傳統(tǒng)的治療模式通常是先進(jìn)行內(nèi)分泌治療，出現(xiàn)耐藥后應(yīng)用CDK4/6抑制劑，再次耐藥后尋求后續(xù)方案。這種模式正在逐漸改變。當(dāng)前的治療更強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)化，不再局限于傳統(tǒng)模式，我們也在不斷探索新的治療靶點(diǎn)。我認(rèn)為未來的治療方式將更傾向于“模塊化”。我們可以探索出內(nèi)分泌治療模塊、CDK4/6抑制劑治療模塊、PARP抑制劑治療模塊以及口服SERM類治療模塊等。如何有效地組合、協(xié)同運(yùn)用這些治療模塊，可能是未來的重要方向，這需要我們不斷轉(zhuǎn)換治療思路和模式。

另一方面，新藥研發(fā)層出不窮，具有全新治療機(jī)制的藥物不斷涌現(xiàn)。例如，蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)的研究正在改變傳統(tǒng)治療模式。傳統(tǒng)藥物通常是抑制蛋白功能，而PROTAC則像一種“分子膠水”，其目標(biāo)是靶向蛋白，將其標(biāo)記并通過細(xì)胞自身的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解掉，從而達(dá)到控制腫瘤發(fā)生發(fā)展的目的。PROTAC主要作用于雌激素受體（ER）蛋白，能夠抑制ER的點(diǎn)突變、共突變以及構(gòu)象變化，將其徹底水解清除，一方面使其無法再發(fā)揮作用，另一方面這種作用更為持久，有望取得非常好的治療效果。

在免疫治療領(lǐng)域，以往主要在探索三陰性乳腺癌中的應(yīng)用，現(xiàn)在越來越多的研究嘗試將免疫治療與CDK4/6抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于激素受體陽性乳腺癌。這種大膽探索已顯示出兩者聯(lián)合的效果：一方面抑制細(xì)胞周期，另一方面增強(qiáng)抗原提呈并激活T細(xì)胞，能起到協(xié)同增效的作用。因此，免疫治療在激素受體陽性乳腺癌領(lǐng)域也在不斷深入探索，新型免疫治療藥物的出現(xiàn)也為這一方向帶來了新的希望。

此外，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）也在激素受體陽性HER2陰性乳腺癌治療中進(jìn)行著改造和應(yīng)用。目前我們看到的主要是以HER2為靶點(diǎn)的ADC和以TROP2為靶點(diǎn)的ADC藥物在相關(guān)人群中嘗試，并在激素受體陽性HER2陰性（包括HER2低表達(dá)）人群中取得了更長的無病生存時(shí)間。目前雙靶點(diǎn)（如雙特異性抗體）的ADC藥物正在大膽嘗試中，并已在I/II期臨床研究中顯示出較好的治療效果。可以預(yù)見，未來可能會(huì)出現(xiàn)針對(duì)TROP2和HER2的雙靶點(diǎn)特異性抗體ADC，以及更多以EGFR和HER2等為靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)特異性抗體ADC藥物。這些新型ADC藥物的不斷涌現(xiàn)，將有望更大程度地提高ADC藥物的療效。

以上這些都是未來發(fā)展的方向。在激素受體陽性HER2陰性乳腺癌領(lǐng)域，未來還會(huì)有更多新的治療模式涌現(xiàn)。更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物應(yīng)用以及個(gè)體化治療策略，將為晚期和早期乳腺癌患者帶來更多生的希望。

指導(dǎo)專家：李曼教授 編輯：momo

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