致敬時代丨有望被徹底消除的癌癥：宮頸癌防治的百年飛越

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

希波克拉底眼中“不如不治”的癌癥

公元前4世紀，被譽為“西方醫學之父”的希波克拉底曾在筆記中寫下這樣一段話：“這種疾病的破壞性是如此巨大，與其治療，不如不做干預。”他筆下這種令古代醫者束手無策的惡疾，正是我們今天所知的宮頸癌——目前女性中發病率第四高的癌癥。如今，全球每年約有66萬名女性罹患宮頸癌，約35萬人因此失去生命。

在長達兩千多年的時間里，希波克拉底的悲觀判斷幾乎無法被撼動。面對這一頑疾，當時的“治療”手段——無論是放血、用燒紅的鐵棍灼燙，還是使用強腐蝕劑——往往只會給患者帶來更深的痛苦，卻無濟于事。直到19世紀，隨著醫學的進步，子宮切除術的出現才終于將宮頸癌的治療帶入了理性時代。

而下一個革命性突破，則源于一位杰出女性科學家的發現。1898年，居里夫人發現了放射性元素“鐳”。由于宮頸癌恰好對放射治療敏感，很快，鐳就被用于宮頸癌治療。20世紀初，醫生們開始嘗試將封裝在細管中的鐳置于宮頸癌病灶附近，利用其釋放的射線殺滅癌細胞——這成為了現代“近距離放射治療”的雛形。1912年，瑞典的醫學研究者就報告了多例無法手術的宮頸癌患者在鐳治療后出現臨床治愈。

盡管鐳在20世紀70年代后逐漸退出癌癥治療，但使用其它放射性同位素的放療（包括近距離放射治療），仍是宮頸癌的重要治療手段。

成為醫學研究基石的宮頸癌細胞

放射治療的出現，雖然為宮頸癌患者點亮了一線希望，但想要實現長期生存，希望依舊渺茫。

時間回到1951年初。那時，后來被譽為“美國試管嬰兒之父”的霍華德·瓊斯（Howard Jones）還只是一名兼職教員的婦產科醫生。這位未來將在生殖醫學領域創造歷史的醫生，接診了一位31歲的非裔女性患者，她正被持續的陰道出血所困擾。瓊斯醫生很快給出了診斷結果：宮頸癌。這位患者立即接受了當時最先進的鐳放射治療，然而，她與病魔的斗爭十分短暫——就在同年的10月4日，她因癌細胞全身擴散而逝世。

圖片來源：123RF

她的經歷，是20世紀無數宮頸癌患者命運的縮影。對于局部晚期的患者，放療幾乎是唯一的選擇，但效果有限，五年生存率長期在40%到60%之間徘徊。

然而，這位患者又是特殊的。在治療期間，醫生從她身上采集了組織樣本。令人驚奇的是，這些細胞在培養皿中展現出強大的生命力，能夠不停地分裂下去——這成為了人類第一株能夠在實驗室中“永生”的人源細胞。這位患者的名字，叫海里埃塔·拉克絲（Henrietta Lacks），而這些細胞，就是日后鼎鼎大名的海拉（HeLa）細胞。

海拉細胞問世后，迅速成為科學家手中無比重要的研究工具。從病毒學、癌癥研究到藥物開發，這些源自宮頸癌的細胞，成為了現代醫學發展的無名基石。

元兇現形，全球圍剿之戰開啟

時光流轉到20世紀80年代，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）在海拉細胞中發現了HPV18病毒的蹤跡。其實早在1976年，他就提出了“HPV病毒感染是引發宮頸癌的關鍵原因”這一假說，但當時應者寥寥，質疑聲四起。直到他在海拉細胞中發現的HPV18，與他早前在宮頸癌組織中發現的HPV16被共同證實——僅僅這兩種高危型病毒，就導致了約75%的宮頸癌病例。憑借這一奠基性發現，豪森榮獲了2008年諾貝爾生理學或醫學獎。而在他獲獎之時，凝聚了他和無數科研者心血的HPV疫苗已經投入使用，用于預防由HPV病毒引起的宮頸癌等多種疾病。

如今，得益于HPV疫苗和宮頸癌篩查的普及，世界衛生組織提出了一個宏大的目標：力爭在本世紀末將宮頸癌的發病率降低97%。該組織在2020年11月17日啟動了加速消除宮頸癌的全球戰略，并將每年的這一天定為“全球消除宮頸癌行動日”，這是人類歷史上首次承諾有望消滅一種癌癥。該戰略到2030年的階段目標是，參與行動的194個成員國的HPV疫苗接種覆蓋率達到90%、篩查覆蓋率達到70%，以及宮頸癌前病變和宮頸癌治療的可及性達到90%。

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將女性中最常見的一類癌癥，轉變為人類有望首個徹底消除的癌癥，這固然是醫學的偉大勝利。但我們不禁要問：對于那些已經身陷其中的患者呢？如果海里埃塔·拉克絲活在今天，除了緬懷與感謝，我們能否為她，以及千千萬萬的“她”，做得更多一些？

放化療結合，生存率實現飛躍

海里埃塔·拉克絲死于癌細胞全身擴散，這在僅依靠放療的時代是普遍現象。一些研究發現有三分之二的局部晚期宮頸癌患者在放療后會出現盆骨轉移。

即將進入千禧年之際，宮頸癌患者們終于等來了下一個治療突破。上世紀90年代，一系列3期臨床研究顯示在放療的同時加入化療，相比僅使用放療，能將局部晚期宮頸癌患者的生存率顯著提升30%至50%。

例如在一項名為SWOG 8797的臨床試驗里，僅用放療，患者的4年總生存率為63%，加入5-氟尿嘧啶和順鉑后，這一數字躍升至80%。基于此類研究，1999年，美國國立癌癥研究所正式建議用放化療治療浸潤性宮頸癌。如今，卡鉑、奈達鉑、托泊替康等多種化療藥物均已應用于宮頸癌治療。

就在多項宮頸癌放化療臨床試驗開展得如火如荼的90年代，另一個將惠及宮頸癌患者的歷史性突破也在舊金山的一家生物醫藥公司里悄悄醞釀。

“餓死”腫瘤：抗血管生成療法登場

1989年，剛加入基因泰克一年的納波萊奧內·費拉拉（Napoleone Ferrara）博士在主要項目之外利用業余時間，分離純化了自己過去研究的一種蛋白質——血管內皮生長因子（VEGF）。這是一種促進血管生成和血管通透性的生長因子，可以幫助腫瘤修建獲取養分的“高速公路”。那么，阻斷VEGF信號通路，是否可以通過抑制腫瘤新血管的生成，切斷癌細胞的營養供給（即“餓死”癌細胞），從而遏制腫瘤進展呢？

1993年，費拉拉博士成功制備出了一種可以中和人體VEGF的小鼠單克隆抗體，并證明了這種抗體可以抑制多種人類腫瘤細胞株在小鼠體內的生長。這是腫瘤生長依賴于血管生成的第一個直接證據，同時也為抗VEGF療法的臨床轉化提供了有力的支持。這一發現最終催生了一種全新機制的抗癌藥：引發全球轟動的Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）。

2004年，貝伐珠單抗首先獲批用于腸癌治療。由于其廣譜抗腫瘤潛力，基因泰克迅速將其推向其他癌種的研究。在一項納入452名復發或轉移性宮頸癌患者的3期臨床研究中，僅用化療，患者中位生存時間是12.9個月，貝伐珠單抗與化療聯用，中位生存時間延長到了16.8個月。

憑借出色的有效性數據，2014年，FDA僅用不到4個月的時間就批準貝伐珠單抗用于復發或轉移性的晚期宮頸癌治療。這是治療宮頸癌的第一個生物制品，也是自2006年FDA批準一個化療組合后，宮頸癌的首個新藥，為那些缺乏治療手段的晚期宮頸癌患者帶來了希望。

宮頸癌治療進入免疫治療時代

人類用兩千多年的時間找到了放療這種治療宮頸癌的利器，又用了近一個世紀將化療也納入宮頸癌治療方案，而從放化療到貝伐珠單抗獲批，僅過去了15年。宮頸癌的治療突破正在飛快提速。

那么，哪種療法能繼貝伐珠單抗，成為下一個里程碑？

這一次，患者無需漫長等待。2018年，免疫檢查點抑制劑成功“破冰”宮頸癌領域。那年，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）獲得FDA批準，用于PD-L1陽性的復發或轉移性宮頸癌二線治療。

而這只是一個開始。后續研究還顯示PD-1、PD-L1抗體在晚期宮頸癌的一線治療里也有出色表現，無論是否使用貝伐珠單抗，帕博利珠單抗與化療聯用，相比化療單藥，在3期臨床試驗中降低晚期PD-L1陽性宮頸癌患者死亡風險36%。

繼帕博利珠單抗后，包括Libtayo（cemiplimab，西米普利單抗）、譽妥（zimberelimab，賽帕利單抗）、恩舒幸（enlonstobart，恩朗蘇拜單抗）、善克鈺（socazolimab，索卡佐利單抗）在內的PD-1、PD-L1抗體也相繼在全球范圍內獲批，標志著宮頸癌治療已全面邁入免疫治療時代。

“不限癌種”治療新范式亮相

免疫檢查位點抑制劑的崛起還給癌癥治療帶來了巨大的思維沖擊：不同于過往傳統腫瘤藥物只適用于特定組織類型的癌癥，這類新型抗癌藥開創了基于生物標志物而非發病部位的“不限癌種”治療新范式。

2017年，FDA劃時代地批準了帕博利珠單抗用于治療微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）的癌癥。這意味著，無論癌癥起源于哪個器官，只要具有這一分子特征，就能從同一款藥物中獲益。宮頸癌患者也因此多了一個精準的治療選擇。

此后，更多PD-1/PD-L1抗體，如Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）、Jemperli（dostarlimab）、百澤安（tislelizumab，替雷利珠單抗）、恩維施（envafolimab，恩沃利單抗）后來都和帕博利珠單抗一樣，獲批用于MSI-H/dMMR實體瘤治療。

這股“不限癌種”的浪潮也迅速席卷了針對其他生物標志物的抗癌藥。例如，Mekinist（trametinib，曲美替尼）與Tafinlar（dabrafenib，達拉非尼）聯用可治療具有

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傳統藥物如此，新興的抗體偶聯藥物也緊隨其后。2023年，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠單抗）公布了針對不限癌種的HER2陽性實體瘤的2期臨床試驗結果。該試驗中的宮頸癌患者有85%過往接受過兩線以上的治療，在這個沒有太多藥物可用的患者人群中，德曲妥珠單抗讓一半的患者獲得客觀緩解，中位生存時間達13.6個月。HER2高表達患者中的客觀緩解率（ORR）更是達到了75%，結果公布時中位總生存期（OS）尚未達到。憑借這些出色的結果，德曲妥珠單抗在2024年獲得FDA批準用于治療HER2陽性的晚期實體瘤，不限原發位置與組織類型。

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盡管這些“不限癌種”療法所針對的分子特征在宮頸癌中總體占比不高，但對于符合資格的患者亞群而言，這無疑是黑暗中的一道強光，為她們帶來了前所未有的生存希望。

多靶點、全新靶點百花齊放，更多突破在路上

免疫治療、不限癌種的藥物研發，這些重大突破只是近年來宮頸癌前沿探索的一部分。業界并未滿足于此，仍在擴展新靶點、新療法。

例如，研究人員發現大部分宮頸癌會過度表達組織因子（TF），它有助于腫瘤生長、轉移和血管生成。2021年，靶向TF的ADC藥物Tivdak（tisotumab vedotin，維替索妥尤單抗）獲得FDA加速批準治療復發或轉移性的宮頸癌。臨床研究顯示，該藥相比化療可降低患者死亡風險達30%，成為了首款能顯著延長此類患者生存期的ADC藥物。

與此同時，宮頸癌的聯合治療策略正不斷深化。如同90年代研究人員通過將化療與放療結合，改善宮頸癌的治療，將不同靶點的藥物聯合使用，甚至是用一個藥靶向多個靶點的嘗試也越來越普遍。

2024年，齊倍安（iparomlimab/tuvonralimab，艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗）在中國獲批上市，用于既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者的治療。該藥由靶向PD-1的艾帕洛利單抗和靶向CTLA-4的托沃瑞利單抗以固定比例組成，并對CTLA-4抗體成分進行了科學設計和改造，旨在在體內維持正常PD-1抗體暴露量的同時規避CTLA-4抗體暴露量過高引起的毒副作用的風險，有望成為毒性更低、耐受性更佳的雙免疫療法。在一項針對一線化療失敗的復發/轉移性宮頸癌患者的2期臨床研究中，艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗取得了33.8%的ORR，中位無進展生存時間達5.4個月。

同年，一項在美國婦科腫瘤學會年會上公布的研究表明，PD-1抗體艾瑞卡（camrelizumab，卡瑞利珠單抗）與多靶點酪氨酸激酶抑制劑艾比特（famitinib，法米替尼）聯用治療復發或轉移性宮頸癌患者，中位OS達20.6個月，較卡瑞利珠單抗單藥組延長近6個月，比化療組多7個月。2025年，這種聯合治療也獲得了中國國家藥品監督管理局批準。

2022年，宮頸癌領域還迎來了全球首個獲批的腫瘤免疫治療雙抗新藥：同時靶點PD-1和CTLA-4的開坦尼（cadonilimab，卡度尼利單抗）。復發或轉移性宮頸癌患者二線治療的臨床研究顯示，卡度尼利單抗治療的完全緩解率達13.1%，而活性對照組均為0，卡度尼利單抗治療中位OS長于18個月，與活性對照組相比，幾乎翻倍。

更令人鼓舞的是，2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上公布的COMPASSION-16臨床試驗更新數據顯示，在復發或轉移性宮頸癌的一線治療中，卡度尼利單抗聯合化療較單純化療顯著降低疾病進展風險38%，中位總生存期有望突破三年。而且不同于傳統PD-1單藥治療通常需要患者PD-L1表達水平較高才能獲得較好的療效，卡度尼利單抗可使PD-L1表達陰性的患者也獲得顯著的生存獲益。

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這意味著復發或轉移性宮頸癌的一線治療格局可能被重塑，免疫治療有望成為全人群的新標準治療方案。

CRDMO模式賦能更多新藥研發

從放療、化療到靶向治療、免疫治療，宮頸癌的治療史也是一部人類醫學創新史。這個兩千多年前被希波克拉底視為“不如不治”的疾病，如今已不再令人絕望，更成為人類有望在本世紀徹底消除的首個癌癥。

然而，百尺竿頭更進一步，開發療效更優、安全性更高的治療方案，是全球科研界持續探索的永恒目標。如今，研究人員正探索將免疫療法與ADC、雙抗、治療性疫苗等新機制結合，努力讓更多晚期宮頸癌患者獲得長期生存的希望。

作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在25年發展歷程中，很榮幸見證了宮頸癌領域的一系列突破和新藥的誕生，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款宮頸癌疫苗及療法的研發進程、造福病患。

展望下一個25年，我們期待與產業同道繼續并肩前行，突破更多疾病領域的治療瓶頸，將更多創新療法更快帶到患者身邊。

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