諾獎(jiǎng)得主Fred Ramsdell：免疫系統(tǒng)如何避免對(duì)“自身”發(fā)動(dòng)毀滅性攻擊？

12月6日至12日，14位諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)啐R聚斯德哥爾摩，參與為期一周的2025年諾貝爾頒獎(jiǎng)周活動(dòng)。獲獎(jiǎng)?wù)吆w生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、物理學(xué)獎(jiǎng)、化學(xué)獎(jiǎng)及經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)等多個(gè)領(lǐng)域。繼今年10月受邀參加諾貝爾獎(jiǎng)新聞發(fā)布會(huì)后，墨子沙龍?jiān)俅螛s幸獲邀參與本屆諾獎(jiǎng)周活動(dòng)。在卡洛琳斯卡醫(yī)學(xué)院和瑞典皇家科學(xué)院，墨子沙龍現(xiàn)場參加了諾貝爾獎(jiǎng)得主記者見面會(huì)，聆聽了獲獎(jiǎng)?wù)邆兊膶W(xué)術(shù)報(bào)告，并將陸續(xù)與讀者分享現(xiàn)場的精彩內(nèi)容。

2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)講座由Shimon Sakaguchi、Mary Brunkow和Fred Ramsdell三位諾貝爾獎(jiǎng)得主進(jìn)行分享，本文根據(jù)Fred Ramsdell的匯報(bào)：以調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）為例講解從基礎(chǔ)科學(xué)到治療機(jī)遇的轉(zhuǎn)化（Translating Basic Science to Therapeutic Opportunities: the Treg Example）內(nèi)容整理而成。

1960年， Frank Macfarlane Burnet 和 Peter Brian Medawar因其在獲得性免疫耐受方面的發(fā)現(xiàn)而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，而那一年恰好是Fred Ramsdell出生的年份，時(shí)間快進(jìn)到65年后的今天，F(xiàn)red Ramsdell因調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的相關(guān)研究而獲得諾貝爾獎(jiǎng)，并進(jìn)一步推進(jìn)了免疫學(xué)的相關(guān)研究。

旅程的起點(diǎn)，早在六十五年前就已奠定。1960年，F(xiàn)rank Macfarlane Burnet 和 Peter Brian Medawar因其“獲得性免疫耐受”理論而榮獲諾貝爾獎(jiǎng)。他提出的“外周耐受”概念，如同一顆啟明星，照亮了一個(gè)根本性的謎題：在一個(gè)為識(shí)別“非我”而進(jìn)化的系統(tǒng)中，機(jī)體如何避免對(duì)“自我”發(fā)動(dòng)毀滅性的攻擊？65 年之后，我再次以“外周免疫耐受”和“免疫系統(tǒng)如何克制自身”為主題站在這里，這既像是一種呼應(yīng)，也提醒我們：基礎(chǔ)概念一旦真正觸及生命系統(tǒng)的核心，往往需要幾十年時(shí)間才能走到臨床床邊?；厮萏剿髡{(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T Cells, Tregs）的關(guān)鍵歷程，故事的開始是一只scurfy小鼠的突變體。

▲圖 1 2025諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，瑪麗·布倫諾（Mary E. Brunkow）（左）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）（中）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）（右）

第一章：失衡的免疫——從表型到線索

上世紀(jì)九十年代，當(dāng)我們實(shí)驗(yàn)室開始研究壞血病小鼠時(shí)，我們面對(duì)的是一個(gè)免疫系統(tǒng)全面崩潰的模型。這些小鼠在出生后數(shù)周內(nèi)，便會(huì)因多器官的致命性自身免疫炎癥而死亡。其表型之劇烈，暗示著免疫調(diào)控中某個(gè)根本性“剎車”系統(tǒng)的失效。

早期的功能分析揭示了令人震驚的細(xì)胞表型。從這些動(dòng)物體內(nèi)分離出的常規(guī)T淋巴細(xì)胞，表現(xiàn)出了反常的“超反應(yīng)性”（hyper-responsiveness）。在經(jīng)典的免疫學(xué)認(rèn)知中，Navie T細(xì)胞的完全活化需要兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)的協(xié)同：一是通過T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別主要組織相容性復(fù)合體（MHC）提呈的抗原肽（信號(hào)1），二是通過共刺激分子（如CD28）接收的輔助信號(hào)（信號(hào)2）。然而，壞血病小鼠的T細(xì)胞打破了這一范式。它們?cè)隗w外僅需提供信號(hào)1，便能發(fā)生強(qiáng)烈的增殖和細(xì)胞因子分泌，仿佛其內(nèi)在的活化閾值被極大地降低了。

這一現(xiàn)象表明，在正常小鼠體內(nèi)，存在一種固有的、細(xì)胞內(nèi)在的機(jī)制，為T細(xì)胞的活化設(shè)置了一道“門檻”，而壞血病小鼠恰恰缺失了這道門檻。當(dāng)時(shí)，我們將這種缺失的調(diào)控元件設(shè)想為一個(gè)“功能性調(diào)節(jié)器”。但我們還不知道它的分子作用機(jī)制。

第二章：基因的發(fā)現(xiàn)——Foxp3，命運(yùn)的開關(guān)

為了找到這個(gè)“調(diào)節(jié)器”，我們致力于克隆導(dǎo)致壞血病的基因。這是一個(gè)艱辛的過程。我的同事Mary主導(dǎo)了這項(xiàng)關(guān)鍵的基因定位與克隆工作。有趣的是，在候選基因列表中，有一個(gè)基因最初因其表達(dá)模式而被我們低估：它在幾乎所有組織中都有極低水平的表達(dá)——在當(dāng)時(shí)看來，這一點(diǎn)讓它看起來很“不像”一個(gè)導(dǎo)致嚴(yán)重免疫缺陷的候選基因。我當(dāng)時(shí)甚至覺得，“這太荒謬了，它不可能是關(guān)鍵基因?！?/strong>

而自然界的精妙往往超乎我們的預(yù)設(shè)。當(dāng)我們最終確定正是這個(gè)基因——我們將其命名為Foxp3（當(dāng)時(shí)也稱Scurfin）——的突變導(dǎo)致了壞血病表型時(shí)，一切都改變了。為了驗(yàn)證其功能，我們培育了過表達(dá)Foxp3的轉(zhuǎn)基因小鼠。結(jié)果與壞血病小鼠形成了完美的鏡像對(duì)比：這些轉(zhuǎn)基因小鼠的T細(xì)胞變得“低反應(yīng)性”，在體外需要更強(qiáng)的刺激才能活化。這清晰地證明了Foxp3是T細(xì)胞反應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)鍵負(fù)向調(diào)控因子，即我們尋找的那個(gè)“調(diào)節(jié)器”。

幾乎在同一時(shí)期，免疫學(xué)領(lǐng)域另一條關(guān)鍵線索正在匯聚。日本科學(xué)家坂口志文教授的開創(chuàng)性工作，通過細(xì)胞表面標(biāo)志物CD25（IL-2受體的α鏈），鑒定出了一群具有強(qiáng)大免疫抑制功能的CD4+ T細(xì)胞。他將這群細(xì)胞稱為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”（Tregs）。功能實(shí)驗(yàn)表明，將這群細(xì)胞去除，會(huì)誘發(fā)自身免疫病；而將其過繼轉(zhuǎn)移，則可以抑制免疫反應(yīng)。

那么，F(xiàn)oxp3與坂口教授發(fā)現(xiàn)的Treg細(xì)胞是什么關(guān)系？我們實(shí)驗(yàn)室的羅莉·孔特拉塔進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)。她分析了小鼠各種造血細(xì)胞譜系中Foxp3的表達(dá)情況。結(jié)果清晰而震撼：Foxp3的表達(dá)嚴(yán)格限定于CD4+ T細(xì)胞中那少量組成性表達(dá)CD25的細(xì)胞亞群。換句話說，F(xiàn)oxp3是這群天然存在的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的特異性標(biāo)志物。

這一發(fā)現(xiàn)的意義是革命性的。它不僅僅是為Treg細(xì)胞找到了一個(gè)分子標(biāo)記。更重要的意義在于：一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，與一種特定免疫細(xì)胞的功能性命運(yùn)緊密鎖定。從功能上看，F(xiàn)oxp3 給 T 細(xì)胞安裝了一套非常強(qiáng)力的“功能性調(diào)節(jié)系統(tǒng)”，能大幅降低它們的反應(yīng)性。我們那時(shí)還不知道這完整意味著什么，但直覺告訴我們：我們抓住了一條通往“免疫剎車”的主干通路。

▲圖 2 從Scurfy到Foxp3的發(fā)展歷程

第三章：功能的驗(yàn)證——胸腺與外周的雙重控制

接下來的問題轉(zhuǎn)向了Foxp3的功能機(jī)制。我們進(jìn)行了一系列功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。將表達(dá)Foxp3的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞與常規(guī)T細(xì)胞共培養(yǎng)，前者能夠顯著抑制后者的增殖和功能，證明了Foxp3足以賦予T細(xì)胞以調(diào)節(jié)/抑制能力。

然而，生物學(xué)從來都比簡單的“開關(guān)”模型更為復(fù)雜。我們想知道：Foxp3是在何時(shí)、何地發(fā)揮其關(guān)鍵作用的？特別是在T細(xì)胞的發(fā)育過程中。我們知道，一部分Treg細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟。那么，是否只要在胸腺中表達(dá)Foxp3，產(chǎn)生tTreg，就足以維持一生的免疫耐受呢？

我們?cè)O(shè)計(jì)了僅在胸腺上皮細(xì)胞特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)下表達(dá)Foxp3的轉(zhuǎn)基因小鼠，并將其與壞血病小鼠雜交。如果胸腺內(nèi)表達(dá)足夠，那么這些雜交小鼠應(yīng)該不會(huì)發(fā)病。但結(jié)果出乎意料：盡管這些小鼠體內(nèi)確實(shí)產(chǎn)生了Foxp3陽性的tTreg細(xì)胞，但它們依然發(fā)展出了嚴(yán)重的自身免疫病，與經(jīng)典的壞血病小鼠無異。

這一結(jié)果意義重大。它表明，僅僅在發(fā)育早期產(chǎn)生tTreg是不夠的。Foxp3的功能需要在“外周”——即胸腺之外的全身組織——持續(xù)發(fā)揮作用?？赡艿脑蛉缦拢旱谝?，tTreg的數(shù)量可能不足以控制全身的自身反應(yīng)；第二，F(xiàn)oxp3可能需要在已遷移至外周組織的T細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，以維持其調(diào)節(jié)表型和功能穩(wěn)定性；第三，可能存在一類在外周由常規(guī)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的Treg，它們對(duì)于補(bǔ)充Treg總量、應(yīng)對(duì)局部炎癥至關(guān)重要，而這一過程同樣依賴于Foxp3。

這一“外周依賴”的假說，后來被我的好友及同事亞歷山大教授通過一個(gè)極其精妙且復(fù)雜的小鼠模型完美證實(shí)——他構(gòu)建了一個(gè)系統(tǒng)，可以在小鼠成年后、在特定時(shí)間點(diǎn)、于T細(xì)胞中條件性地“開啟”Foxp3的表達(dá)。在缺乏Foxp3的情況下，小鼠會(huì)如預(yù)期般發(fā)展出類似壞血病的致命性自身免疫炎癥。然而，如果在疾病已經(jīng)發(fā)作后（例如在小鼠4周齡時(shí)），再重新開啟T細(xì)胞中的Foxp3，奇跡發(fā)生了：劇烈的炎癥被顯著抑制，小鼠的生存期大大延長，表型得到近乎完全的逆轉(zhuǎn)。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)具有里程碑意義：

1. Foxp3是Treg細(xì)胞功能所必需的，而不僅僅是發(fā)育相關(guān)；

2. 由Foxp3驅(qū)動(dòng)的顯性免疫耐受機(jī)制，是一種強(qiáng)大的、可操作的生理過程，能夠在病理狀態(tài)下被重新激活以抑制過度的免疫反應(yīng)；

3. 這種耐受機(jī)制在外周組織環(huán)境中同樣有效且關(guān)鍵，為治療已發(fā)生的自身免疫病提供了理論可能。

至此，我們已然明了，F(xiàn)oxp3是免疫系統(tǒng)內(nèi)建的一個(gè)“主調(diào)控因子”，它通過指定和維持Treg細(xì)胞這一特殊譜系，在胸腺和外周建立起多層次的、動(dòng)態(tài)的顯性耐受機(jī)制，Treg 有點(diǎn)像同時(shí)攜帶“警徽”和“醫(yī)藥箱”的人：既能阻止局面進(jìn)一步惡化，又能幫助修復(fù)已經(jīng)發(fā)生的損傷。它的缺失，最終會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的“內(nèi)戰(zhàn)”與崩潰。

第四章：超越抑制——

Treg細(xì)胞的多維角色與轉(zhuǎn)化困局

在確立了Foxp3/Treg軸的核心地位后，整個(gè)領(lǐng)域經(jīng)歷了知識(shí)爆炸的十年。我們認(rèn)識(shí)到，Treg細(xì)胞遠(yuǎn)比最初設(shè)想的“簡單的抑制性細(xì)胞”復(fù)雜得多。

首先，其抑制機(jī)制具有驚人的多樣性。Treg細(xì)胞就像是一個(gè)裝備了多種“非致命性武器”的特種部隊(duì)，可根據(jù)環(huán)境靈活選擇策略：它們可以通過分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10, TGF-β, IL-35）來“麻醉”效應(yīng)細(xì)胞；可以通過高表達(dá)CD25競爭性消耗微環(huán)境中的IL-2，使效應(yīng)T細(xì)胞“饑餓”而亡；可以通過細(xì)胞間接觸，下調(diào)抗原呈遞細(xì)胞上的共刺激分子，使其無法有效激活T細(xì)胞；還可以通過調(diào)節(jié)局部組織的代謝環(huán)境（如通過高表達(dá)CD73產(chǎn)生腺苷），創(chuàng)造出一個(gè)不利于效應(yīng)細(xì)胞活化的“免疫抑制微環(huán)境”。這種機(jī)制的冗余性，確保了免疫抑制的魯棒性。

其次，我們逐漸認(rèn)識(shí)到，Treg細(xì)胞是“組織駐留的守護(hù)者”。它們不僅存在于次級(jí)淋巴器官，更廣泛浸潤于幾乎所有非淋巴組織，如皮膚、腸道、肝臟、脂肪甚至大腦。在這些部位，它們的功能超越了單純的免疫抑制，擴(kuò)展到維持組織穩(wěn)態(tài)。它們參與控制局部炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)與再生、調(diào)節(jié)代謝，并與組織常駐細(xì)胞（如基質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞）進(jìn)行動(dòng)態(tài)對(duì)話。因此，Treg細(xì)胞更像是一個(gè)兼具“警察”（維持秩序、制止攻擊）和“醫(yī)護(hù)”（修復(fù)損傷、促進(jìn)愈合）雙重職能的綜合體。它們對(duì)于生命體在應(yīng)對(duì)感染、損傷及衰老過程中維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要。

這些結(jié)果引發(fā)了我們新的思考：能否利用這支天然的“維和部隊(duì)”來治療自身免疫病、抑制移植排斥、甚至對(duì)抗與慢性炎癥相關(guān)的疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征）？

然而，通往臨床的道路布滿了荊棘。在21世紀(jì)初，我們面臨的第一個(gè)問題是：Foxp3作為一個(gè)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，是傳統(tǒng)小分子藥物或抗體藥物難以直接靶向的靶點(diǎn)。我們無法簡單地設(shè)計(jì)一種藥物來“打開”或“增強(qiáng)”Foxp3。早期的一些嘗試，如使用低劑量IL-2來選擇性擴(kuò)增Treg細(xì)胞，雖在部分疾病模型中顯示出前景，但在人體中的療效復(fù)雜且有限。

另一個(gè)思路是“細(xì)胞治療”：從患者體內(nèi)分離出自體的Treg細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以補(bǔ)充或增強(qiáng)其抑制功能。加州大學(xué)舊金山分校的杰夫和唐等研究者在這一領(lǐng)域做出了開拓性工作。他們建立了從人外周血中分離和擴(kuò)增Treg細(xì)胞的方法，并率先開展了在器官移植和1型糖尿病中的早期臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)證明了自體Treg輸注的安全性，并且在一些患者中觀察到了細(xì)胞在體內(nèi)的存活和向炎癥部位的遷移。然而，對(duì)于大多數(shù)患者，臨床療效的信號(hào)微弱且不一致。

問題出在哪里？我們逐漸意識(shí)到，單純的“數(shù)量補(bǔ)充”可能并非答案。自身免疫病患者體內(nèi)的Treg細(xì)胞，往往在數(shù)量上未必絕對(duì)減少，但在功能上可能存在缺陷，或處于一種“功能耗竭/失調(diào)”狀態(tài)。此外，輸注的Treg細(xì)胞缺乏對(duì)疾病部位的特異性靶向，如同將維和部隊(duì)空投到廣袤的國土上，卻無法保證它們能精準(zhǔn)抵達(dá)沖突最激烈的地區(qū)。此外，炎癥組織本身可能提供一個(gè)極具敵意的微環(huán)境，足以抑制或逆轉(zhuǎn)輸注Treg細(xì)胞的功能。

因此，我們需要一種更智能、更強(qiáng)大的Treg細(xì)胞療法。

▲圖 3 Foxp3在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的表達(dá)量

第五章：工程化賦能——CAR-Treg細(xì)胞的誕生

正是基于這些挑戰(zhàn)，我與杰夫、亞歷山大、唐等志同道合的朋友于2019年共同創(chuàng)立了Sonoma Bio公司。我們的愿景是借鑒自然界的設(shè)計(jì)，通過基因工程進(jìn)行“升級(jí)”，創(chuàng)造出新一代的Treg細(xì)胞藥物。

我們決定借鑒腫瘤免疫治療中已取得革命性成功的“嵌合抗原受體T細(xì)胞”（CAR-T）技術(shù)。在CAR-T療法中，患者的常規(guī)T細(xì)胞被工程化改造，表達(dá)一種能特異性識(shí)別腫瘤抗原的合成受體，從而變成精準(zhǔn)的“活體殺手”。我們的想法是類似的，但最終目標(biāo)截然相反：我們不是要?jiǎng)?chuàng)造殺手，而是要?jiǎng)?chuàng)造更強(qiáng)大的“守護(hù)者”——我們要打造CAR-Treg細(xì)胞。

在所有潛在適應(yīng)證中，我們首先選擇了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），原因有三：

1. 在多種小鼠關(guān)節(jié)炎模型中，增強(qiáng) Treg 功能可以推遲甚至阻斷疾病發(fā)生，這為概念驗(yàn)證提供了有力依據(jù)；

2. 在 RA 患者體內(nèi)，Treg 并非完全缺失，而是功能受損、狀態(tài)不穩(wěn)——這為“體外修復(fù)后回輸”提供了生物學(xué)空間；

3. 發(fā)炎的關(guān)節(jié)是一個(gè)高度局灶化的病灶，我們可以利用這一點(diǎn)，設(shè)計(jì)更“定點(diǎn)”的調(diào)節(jié)策略。

▲圖 4 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞存在缺陷，但可以通過工程改造和擴(kuò)增

我們的策略分為幾個(gè)關(guān)鍵步驟：

1. 靶點(diǎn)選擇——瓜氨酸化蛋白：為了實(shí)現(xiàn)特異性靶向，我們需要一個(gè)在RA病變關(guān)節(jié)中高度富集、且相對(duì)特異的抗原。我們與瑞典卡羅林斯卡學(xué)院的拉斯·克萊斯平和維維安·馬爾姆斯特倫教授團(tuán)隊(duì)合作，他們將目光投向了瓜氨酸化蛋白。瓜氨酸化是一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在RA患者的發(fā)炎滑膜中異常活躍。這種修飾改變了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，使其成為自身免疫系統(tǒng)攻擊的目標(biāo)。因此，發(fā)炎的RA關(guān)節(jié)滑液中充滿了各種瓜氨酸化蛋白。靶向這些蛋白，就等于讓我們的CAR-Treg細(xì)胞獲得了一張直達(dá)“火災(zāi)現(xiàn)場”的精確坐標(biāo)。

2. 2.CAR的設(shè)計(jì)：我們從卡羅林斯卡團(tuán)隊(duì)提供的、源自RA患者的大量抗瓜氨酸化蛋白抗體中，篩選出了一種具有理想特性（高親和力、廣譜識(shí)別多種瓜氨酸化蛋白、高特異性）的抗體。利用其可變區(qū)序列，我們構(gòu)建了針對(duì)瓜氨酸化蛋白的CAR。這個(gè)CAR被設(shè)計(jì)成在結(jié)合抗原后，能傳遞促進(jìn)Treg細(xì)胞存活、增殖和抑制功能激活的信號(hào)，而不是殺傷信號(hào)。

3. 細(xì)胞制造與表征：我們的生產(chǎn)工藝是一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拈]環(huán)：從難治性RA患者外周血中通過細(xì)胞分選技術(shù)分離出自體Treg細(xì)胞；在GMP設(shè)施中，用攜帶CAR基因的慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)這些細(xì)胞；隨后進(jìn)行為期14天的擴(kuò)增培養(yǎng)，最終獲得數(shù)十億個(gè)CAR-Treg細(xì)胞，這些產(chǎn)品經(jīng)過嚴(yán)格的質(zhì)量控制（包括純度、活性、CAR表達(dá)率、無菌性等檢測）后，冷凍保存，等待回輸。

我們的初始數(shù)據(jù)表明：從 RA 患者體內(nèi)分離出的 Treg，雖然起點(diǎn)不完美，但在體外擴(kuò)增后可以恢復(fù)并強(qiáng)化其典型 Treg 特征；14 天擴(kuò)增結(jié)束時(shí)，這些細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組、表型標(biāo)記上都更加接近“理想的 Treg 狀態(tài)”。這些結(jié)果為下一步——賦予它們更強(qiáng)的組織與抗原特異性——奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

第六章：初現(xiàn)曙光——早期臨床試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)

目前，我們正在開展一項(xiàng)針對(duì)難治性RA患者的首次人體、劑量遞增的1期臨床試驗(yàn)，主要目的是評(píng)估安全性，并初步探索療效信號(hào)。我想簡單分享一些早期的發(fā)現(xiàn)：

1. 關(guān)于患者：入組的患者群體病情極其嚴(yán)重。他們平均患病時(shí)間超過20年，每個(gè)人都至少失敗過四種不同作用機(jī)制的先進(jìn)療法（包括多種生物制劑和靶向合成緩解病情抗風(fēng)濕藥）。有些人甚至嘗試過十幾種不同的治療方案。他們的疾病活動(dòng)度居高不下，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。他們是真正“無藥可用”的患者。

2. 關(guān)于安全性：截至目前，在所有接受低劑量和中劑量CAR-Treg細(xì)胞輸注的患者中，治療耐受性良好。未觀察到與細(xì)胞產(chǎn)品相關(guān)的重大不良事件（如細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性等，這些在某些CAR-T療法中常見）。這初步印證了Treg細(xì)胞作為“調(diào)節(jié)者”而非“攻擊者”的固有安全性特征。

3. 關(guān)于療效信號(hào)：在這樣一個(gè)小樣本、早期探索性試驗(yàn)中，我們觀察到了一些令人鼓舞的趨勢。部分患者在單次輸注后，其疾病活動(dòng)度的臨床評(píng)估指標(biāo)（如腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)）出現(xiàn)了有意義的下降。一些患者報(bào)告了功能改善，例如能夠重新完成多年來無法做到的日?；顒?dòng)，如打開罐子、步行更遠(yuǎn)距離甚至慢跑。當(dāng)然，反應(yīng)的程度和持續(xù)時(shí)間存在個(gè)體差異，有些患者在24周內(nèi)維持了改善，有些則出現(xiàn)了一定程度的反彈。

4. 關(guān)于機(jī)制驗(yàn)證：更讓我們興奮的是來自探索性生物標(biāo)志物分析的證據(jù)。在少數(shù)同意進(jìn)行關(guān)節(jié)滑膜活檢的患者中，我們?cè)谳斪⒑髱字塬@取了組織樣本。組織學(xué)分析顯示，其中一些患者的關(guān)節(jié)滑膜炎癥評(píng)分出現(xiàn)了顯著降低。此外，我們運(yùn)用特異性探針，在病變關(guān)節(jié)的活檢組織中，成功檢測到了輸入的、攜帶CAR的Treg細(xì)胞。這些細(xì)胞仍然表達(dá)Foxp3，保持著Treg的表型。這直接證明了：工程化的CAR-Treg細(xì)胞能夠成功“歸巢”到疾病的炎癥部位，并能夠在惡劣的炎癥環(huán)境中存活并維持其調(diào)節(jié)性身份。

這些早期的安全性、臨床和機(jī)制數(shù)據(jù)，雖然只是初步的驗(yàn)證，但為我們指明了方向。它們表明，通過賦予Treg細(xì)胞以抗原特異性和增強(qiáng)的功能，我們有可能打破難治性自身免疫病的僵局。CAR-Treg療法，代表了一種范式轉(zhuǎn)換：從廣譜的免疫抑制（常伴感染和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)），轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)的、局部的、且可能兼具修復(fù)功能的免疫重置。

第七章：展望與致謝——站在巨人的肩膀上

今天，我們站在一個(gè)舊循環(huán)的終點(diǎn)，同時(shí)也是一個(gè)新循環(huán)的起點(diǎn)。從Frank Macfarlane Burnet 和 Peter Brian Medawar提出“外周耐受”的理論構(gòu)想，到坂口志文教授發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞這一實(shí)體，再到Foxp3作為其分子標(biāo)志與主控基因的鑒定，最終到今天工程化Treg細(xì)胞療法進(jìn)入臨床驗(yàn)證——這是一條由基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)、最終指向疾病治療的經(jīng)典路徑。

我們的工作，僅僅是這幅宏大畫卷中的一筆。全球有許多杰出的團(tuán)隊(duì)正在以不同的策略推進(jìn)Treg細(xì)胞療法，有的針對(duì)其他自身抗原（如在1型糖尿病中針對(duì)胰島素肽），有的探索通用型的Treg產(chǎn)品，有的致力于通過小分子或生物制劑在體內(nèi)直接調(diào)控內(nèi)源性Treg功能。這個(gè)領(lǐng)域充滿了活力與希望。

我堅(jiān)信，利用我們自身免疫系統(tǒng)進(jìn)化出的精妙調(diào)節(jié)機(jī)制來治療疾病，是最具前景的方向之一。我們不是在對(duì)抗自然，而是在學(xué)習(xí)并與自然協(xié)同。我們的目標(biāo)不是短暫地壓制癥狀，而是追求真正的“免疫重置”，將失衡的免疫系統(tǒng)恢復(fù)到其應(yīng)有的和諧穩(wěn)態(tài)，從而達(dá)到長期緩解乃至功能性治愈。

在結(jié)束今天的演講前，我必須表達(dá)我最深切的感謝。科學(xué)是一項(xiàng)集體事業(yè)，今天的榮譽(yù)屬于無數(shù)為此貢獻(xiàn)智慧與汗水的人們。

首先，感謝我的長期合作伙伴與摯友瑪麗，她的卓越才華、不懈努力與關(guān)鍵性發(fā)現(xiàn)，是這項(xiàng)旅程不可或缺的基石。

其次深深感謝大衛(wèi)·加勒斯，一位真正的文藝復(fù)興式的科學(xué)家、導(dǎo)師和朋友，他的智慧與視野始終啟迪著我。

向史蒂夫·齊格勒致敬，他是最早意識(shí)到壞血病小鼠巨大價(jià)值的先驅(qū)之一，我們?cè)缙诘挠懻摓檠芯恐该髁朔较颉?/p>

特別贊譽(yù)羅莉·孔特拉塔，她敏銳的實(shí)驗(yàn)觀察力直接揭示了Foxp3與Treg細(xì)胞命運(yùn)的決定性關(guān)聯(lián)，這一貢獻(xiàn)至關(guān)重要。

衷心感謝坂口志文教授和亞歷山大教授，他們的開創(chuàng)性工作分別從細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)角度定義了Treg生物學(xué)，能與他們并肩獲獎(jiǎng)是我莫大的榮耀。

感謝杰夫，他的遠(yuǎn)見與領(lǐng)導(dǎo)力是Sonoma Bio誕生的催化劑，也是Treg細(xì)胞治療臨床轉(zhuǎn)化的堅(jiān)定推動(dòng)者。

感謝Sonoma團(tuán)隊(duì)的每一位成員，特別是喬什·貝爾基、馬蘭、薩米爾以及所有科學(xué)家、工程師和臨床運(yùn)營人員，是你們將科學(xué)構(gòu)想變成了現(xiàn)實(shí)中的藥品。

感謝卡羅林斯卡學(xué)院的拉斯·克萊斯平、維維安·馬爾姆斯特倫和卡羅琳·斯凱教授，你們?cè)赗A生物學(xué)和抗原靶點(diǎn)方面的卓越工作，是我們項(xiàng)目成功的關(guān)鍵合作基石。

感謝我的學(xué)術(shù)引路人：我在加州大學(xué)洛杉磯分校的博士生導(dǎo)師西德·蓋洛普，他教會(huì)我如何思考重大問題；以及我在NIH的博士后導(dǎo)師BJ，她引導(dǎo)我進(jìn)入了免疫學(xué)的世界，并讓我體會(huì)到團(tuán)隊(duì)合作的力量。

最后，我必須感謝那些沉默的貢獻(xiàn)者——實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，尤其是小鼠。它們不是完美的人類疾病模型，但卻是揭示生命基本法則無可替代的伙伴。我們所學(xué)到的一切，都始于對(duì)它們的尊重與研究。

▲圖 5 致謝小鼠——生物實(shí)驗(yàn)中的無聲奉獻(xiàn)者

當(dāng)然，我最深的愛與感激獻(xiàn)給我的妻子勞拉。四十年來，她是我所有科學(xué)冒險(xiǎn)與生活起伏中最堅(jiān)定的支持者、最犀利的批評(píng)者和最溫暖的港灣。沒有她的陪伴與包容，我無法走到今天。

作為一名科學(xué)家，我深知我們更多時(shí)候是錯(cuò)的，或者是不完整的。2002年我訪問斯德哥爾摩時(shí)，曾在一輛旅行拖車前拍照，戲稱那是我離諾貝爾獎(jiǎng)最近的一次。科學(xué)的美妙之處就在于，它永遠(yuǎn)有能力超越我們最狂野的想象，糾正我們最堅(jiān)定的錯(cuò)誤。

▲圖 6 Fred Ramsdell在瑞典與拖車合照

今天，我們慶祝的不是一個(gè)終點(diǎn)，而是一個(gè)新的開端——一個(gè)將免疫耐受的基礎(chǔ)科學(xué)深刻轉(zhuǎn)化為人類健康新武器的開端。前路依然漫長，挑戰(zhàn)依然眾多，但希望已然點(diǎn)燃。

謝謝大家。

文字整理：韓壁成