Sci Adv：為什么一生病就犯困？丹揚/姚園園團隊揭示孤束核-臂旁核環路抑制去甲腎上腺素釋放促進睡眠機制

生病時常感到嗜睡，這是一種保守的適應性反應有助于機體恢復。然而，介導“疾病誘發睡眠”的具體腦干神經環路長期不明。

基于此，2025年12月10日，美國加州大學伯克利分校神經科學系丹揚教授&深圳醫學科學院姚園園教授研究團隊在Science Advances雜志發表了“Brainstem circuit for sickness-induced sleep”揭示了疾病誘發睡眠的腦干神經環路。

在此，作者發現了一條起源于孤束核（NST）的腦干神經環路，該環路介導疾病誘發的非快速眼動（NREM）睡眠。利用活動依賴性基因標記技術標記了經脂多糖（LPS）注射激活的NST神經元，并證明通過化學遺傳學手段激活這些神經元可顯著促進NREM睡眠。這些NST神經元廣泛投射至臂旁核（PB），而LPS激活的臂旁核神經元同樣能促進NREM睡眠。通過光纖記錄結合多種促覺醒神經調質的生物傳感器，發現無論是LPS注射還是直接激活NST或臂旁核中的“疾病相關”神經元，均顯著抑制了藍斑核神經元誘發的去甲腎上腺素釋放。這些結果表明，疾病誘發的NREM睡眠部分由一條調控神經調質信號傳遞的腦干環路所介導。

圖一 孤束核中被疾病激活的神經元促進非快速眼動睡眠

為探究“生病時為何嗜睡”的神經機制，作者聚焦于NST中被疾病激活的一群神經元。他們利用TRAP2技術在小鼠感染模擬物LPS處理時特異性標記這些活躍的NST神經元，發現它們主要是谷氨酸能神經元。

隨后實驗表明：人為激活這些NST神經元（通過DREADD+ CNO），即使沒有感染，也能顯著增加NREM睡眠，減少覺醒和REM睡眠；抑制這些神經元，則能明顯削弱LPS引起的嗜睡反應。

這說明：孤束核中這群被疾病激活的神經元，既是誘發NREM睡眠的“足夠條件”，也是LPS致睡效應的“必要環節”，它們構成了疾病誘發睡眠的關鍵神經環路節點。

圖二 孤束核中表達Adcyap1的神經元促進非快速眼動睡眠

先前研究發現，孤束核中有兩類神經元可能參與疾病反應：一類表達Adcyap1（編碼PACAP肽）調控多種生病時的行為；另一類表達Cartpt（編碼CART肽），除了調節心血管功能也能促進睡眠。

作者進一步分析發現：在LPS（模擬感染）激活的孤束核神經元中，絕大多數都屬于Adcyap1陽性神經元，只有少數是Cartpt陽性。

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接著他們用化學遺傳學方法操控Adcyap1神經元：

激活這些神經元，小鼠即使沒生病也會明顯增加NREM睡眠、減少清醒和REM睡眠；抑制它們，則能顯著削弱LPS引起的嗜睡反應。

這些結果和之前直接操控“被LPS激活的神經元”所得結論高度一致，說明：Adcyap1陽性神經元正是孤束核中介導“生病嗜睡”的關鍵細胞群體。

圖三 孤束核至臂旁核的投射促進非快速眼動睡眠

為了弄清楚孤束核中“生病時被激活、能促睡”的Adcyap1神經元是通過哪條通路起作用的，作者先用病毒標記了它們的投射路徑，發現這些神經元的軸突廣泛投射到多個腦區，包括臂旁核、下丘腦、丘腦、藍斑等與覺醒和睡眠調控相關的區域。

接著，他們重點測試了其中幾個關鍵靶區：當用光遺傳技術特異性激活孤束核→臂旁核的投射時，小鼠的NREM睡眠顯著增加，清醒明顯減少；但刺激投向室旁丘腦或腹外側導水管周圍灰質的通路則沒有明顯影響睡眠。

這說明，孤束核促睡作用主要通過臂旁核實現。

進一步驗證發現：在LPS處理后，臂旁核中確實有一群神經元被激活；人為激活這群神經元，同樣能促進NREM睡眠、抑制覺醒和REM睡眠，效果和刺激孤束核→臂旁核通路完全一致。

綜上，孤束核Adcyap1神經元通過投射到臂旁核，驅動疾病狀態下的嗜睡反應，這條“孤束核→臂旁核”通路是生病時想睡覺的關鍵神經環路。

圖四 NST→PB環路介導疾病誘發的去甲腎上腺素抑制與NREM睡眠增加

既然激活孤束核的Adcyap1神經元能像生病一樣增加NREM睡眠，作者想知道：這是否與抑制大腦中“提神”的去甲腎上腺素（NE）系統有關？

他們設計了一套精密實驗：在小鼠中同時操控孤束核Adcyap1神經元（用CNO化學激活）和藍斑核NE神經元（用激光光遺傳刺激），并在藍斑核和前額葉皮層植入NE傳感器，實時監測NE釋放。

結果發現：激活孤束核Adcyap1神經元后，藍斑核被激光激發時釋放的NE顯著減少，效果和注射LPS（模擬感染）幾乎一樣。

進一步研究發現，臂旁核（孤束核的下游）也參與其中：被LPS激活的臂旁核神經元會直接投射到藍斑核，并靠近NE神經元；當人為激活這些臂旁核神經元時，同樣能強烈抑制NE釋放，且促進NREM睡眠。對照組（未表達激活工具的小鼠）則無此效應。

生病時，孤束核→臂旁核這條通路被激活，進而“關掉”藍斑核的去甲腎上腺素系統，降低大腦警覺性從而讓人想睡覺。這解釋了為何“一生病就犯困”，其實是大腦主動抑制了清醒信號。

總之，本研究揭示了一條從NST→PB的關鍵神經通路，該通路通過抑制藍斑核去甲腎上腺素（LC-NE）系統的活性，介導疾病狀態下的NREM睡眠增加。值得注意的是，LC-NE系統不僅受外周免疫信號調控，還受到腦內固有免疫細胞：小膠質細胞的影響。作為核心的促覺醒調質，去甲腎上腺素因此成為連接外周炎癥、中樞免疫與睡眠穩態的重要樞紐。這一發現不僅闡明了“生病嗜睡”的神經-免疫整合機制，也為理解機體如何在疾病中協調恢復需求與睡眠調控提供了新的理論框架。

文章來源

10.1126/sciadv.ady0245

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