解讀EGFR突變肺癌靶向治療耐藥后應對策略專家共識（2025版）

作者：Tony

肺癌是我國發病率和死亡率均位居首位的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是最主要的病理類型。EGFR突變是NSCLC中最常見的驅動基因突變，尤其在亞洲人群和肺腺癌患者中占有很高比例。針對這一靶點，吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼等EGFR-TKIs的開發與應用極大地改善了患者預后，目前已成為標準治療策略。

然而，EGFR-TKIs的臨床應用始終面臨著耐藥的嚴峻挑戰。無論是第一、二代藥物使用后出現的T790M耐藥突變，還是作為當前主力方案的第三代EGFR-TKIs，最終都難以避免疾病進展的命運。耐藥機制的復雜性和多樣性，使得EGFR-TKIs治療失敗后的策略選擇成為決定患者后續生存獲益的關鍵。

為了能更好地應對這一挑戰，臨床專家制定了《EGFR-TKIs耐藥后應對策略及標準化質量控制中國專家共識（2025版）》，以期幫助患者突破耐藥瓶頸，最大程度地延長生存期并提高生活質量。

共識解讀

共識推薦1：

患者服用EGFR-TKIs期間，建議定期做常規復查，進行頸胸腹部（包括腎上腺）增強或平掃CT（頸部淋巴結及腹部檢查可考慮超聲），如有癥狀惡化隨時復查。隨訪頻率可根據治療階段和臨床情況調整。目前隨訪方案主要基于臨床經驗，未來需更多循證依據優化。（證據級別：V類；推薦級別：強推薦）

（V類：非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家意見；強推薦：90%及以上專家投票同意）

解讀：

規律地監測原發與高頻轉移病灶。共識將頸、胸、腹部（包括腎上腺） 的CT檢查作為隨訪的基石，這與肺癌的轉移規律高度吻合；建議每2~3個月1次的復查頻率，能在療效評估與及時發現進展之間取得平衡。

重點防控腦轉移與骨轉移。無腦轉移的患者建議顱腦MRI每半年1次；已發生腦轉移（無癥狀）為每2~3個月1次；已發生腦轉移（有癥狀）則根據臨床表現不定期監測。無骨轉移的患者，通過常規CT/MRI觀察，避免過度檢查；一旦出現癥狀惡化或疾病進展，則啟動骨掃描，以明確是否存在新發骨轉移。

基于經驗，尋求循證優化。共識坦誠指出，當前的隨訪方案“主要基于臨床經驗”，既指出了當前推薦的實用性，也揭示了尚缺乏高級別循證醫學證據來定義最優的間隔時間和檢查手段，這需要在未來進一步強化。

共識推薦2：

對于EGFR-TKIs耐藥的患者，推薦二次活檢和基因檢測。若組織標本不可及，可考慮液體活檢。根據基因檢測結果，識別耐藥機制，及時調整方案。（證據級別：Ⅰ類；推薦級別：強推薦）

（Ⅰ類：證據來自至少一項質量較高的大型隨機對照研究或嚴謹的隨機試驗薈萃分析；強推薦：90%及以上專家投票同意）

解讀：

耐藥后的首要動作，推薦二次檢測。共識開宗明義，推薦EGFR-TKIs耐藥患者進行二次活檢和基因檢測，將檢測提升到與初診時同等重要的高度。在組織標本不可及的情況下，液體活檢（可從外周血或胸、腹腔積液中提取循環腫瘤DNA）被作為有效的補充手段，這種“組織優先，液體補充”的原則，確保了大多數患者都能獲得再次分型的機會。

從關鍵靶點到全景多基因檢測。對于第一、二代EGFR-TKI耐藥，明確T790M是必檢的關鍵耐藥靶點，并特別指出當ctDNA檢測為陰性時，仍需努力獲取組織進行驗證。同時，建議在成本可接受的情況下，采用NGS或多基因RT-PCR進行多基因檢測，一次性檢測包括MET擴增、BRAF突變、ALK/RET/ROS1重排等多種已知耐藥機制，且NGS還可以明確區分第三代EGFR-TKI耐藥后出現的EGFR T790M/C797S順式或反式突變，更好地指導后續治療策略。

腫瘤微環境在耐藥后的動態演變。多項研究證實，EGFR-TKIs耐藥后，腫瘤微環境會發生免疫抑制性重塑，一方面，提示EGFR-TKIs治療階段無進展生存期（PFS）較長的患者，其腫瘤微環境可能更具“免疫激活”特征，或許是探索聯合免疫治療的優勢人群；另一方面，解釋了為何部分患者可能從“靶向+免疫”聯合治療中獲益，為未來探索新的聯合策略提供依據。

共識推薦3：

EGFR-TKIs治療后的進展模式可分為非廣泛進展（寡進展或局部進展）和廣泛進展，對于不同進展模式需要采取不同的應對策略。針對寡進展，可考慮繼續原EGFR-TKIs治療聯合局部治療。針對廣泛進展，需調整治療方案，推薦結合不同耐藥機制，選擇相應的治療策略。（證據級別：Ⅰ類；推薦等級：強推薦）

解讀：

分層管理，精準應對。共識將復雜的進展模式簡化為非廣泛進展（包含寡進展和局部進展）與廣泛進展，如將寡進展定義為“不超過3個受累器官且病灶總數≤5個”，避免因定義模糊導致的決策差異，同時推薦全身18F-FDG PET-CT作為評估進展模式的首選方法，在條件受限時患者也至少應完成胸腹部增強CT。

非廣泛進展，繼續原TKI治療+局部根治。一項奧希替尼治療后寡進展的研究顯示，接受立體定向放療（SBRT）鞏固治療組中位PFS顯著優于未接受組，分別為17.2和11.3個月。不過，雖然此策略能延長當前EGFR-TKIs的有效時間，但更適用于原TKI仍然對大部分病灶有效，僅有個別病灶“脫穎而出”產生耐藥的情況。

廣泛進展，需更換系統性治療方案。當出現全身性、多部位的顯著進展時，表明當前EGFR-TKIs已全面失效，應立即更換系統性治療方案，這時需根據“共識推薦2”建議，根據檢測出的耐藥機制選擇合適方案。

共識推薦4：

耐藥機制分為EGFR依賴性耐藥、EGFR非依賴性耐藥和耐藥機制不明，不同的機制應給予相應的治療建議。（證據級別：Ⅰ類；推薦等級：強推薦）

解讀：

原發與繼發的不同耐藥時序。原發性耐藥指治療“從一開始就無效”，提示EGFR突變患者腫瘤內存在復雜的分子背景（如TP53、RB1、PTEN等共突變），削弱了EGFR-TKIs的療效。繼發性耐藥指治療“從有效變為無效”，是腫瘤在藥物壓力下“進化”的結果，其機制多樣，但均可歸入共識建立的EGFR依賴性、非依賴性、不明這三大類。

EGFR依賴性耐藥（靶點自身變異）。EGFR基因本身產生了新的突變，就像一把鎖換了新的鎖芯。如第一、二代EGFR-TKI耐藥后的 T790M突變，以及第三代奧希替尼耐藥后的 C797S突變等，通常可以換用或聯合下一代能克服這個新突變的TKI。

EGFR非依賴性耐藥（腫瘤另辟蹊徑）。腫瘤細胞激活了其他信號通路來繞過被抑制的EGFR，主要包括三類：①旁路激活，如MET擴增、ALK融合等其他驅動基因被激活；②下游通路激活，如KRAS、BRAF等EGFR下游信號節點發生突變；③組織學轉化，如轉化為小細胞肺癌，其驅動機制完全脫離EGFR。

共識推薦5：

針對第一、二代EGFR-TKIs治療進展后產生的T790M突變，建議選擇第三代EGFR-TKIs。（證據級別：Ⅰ類；推薦等級：強推薦）

解讀：

經典且成熟的精準治療路徑。這項共識是“共識推薦4”中耐藥機制理論在臨床實踐中最直接、最成功的應用，精準對應了“EGFR依賴性耐藥”中的T790M突變這一特定場景，并給出了明確的治療答案。如奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼、利厄替尼等進行治療，中位PFS持續時間為10.1～13.7個月。

共識推薦6：

對于第三代EGFR-TKIs治療后產生的C797X突變等其他EGFR依賴性突變，目前后續治療的循證醫學證據尚不足，可考慮以化療為基礎的治療或參加臨床試驗。（證據級別：Ⅲ類；推薦等級：強推薦）

（Ⅲ類：前瞻性隊列研究；強推薦：90%及以上專家投票同意）

解讀：

缺乏標準治療方案的“深水區”。當第三代EGFR-TKIs（如奧希替尼）耐藥后，出現如C797S等EGFR基因本身的再次突變時，共識以“循證醫學證據尚不足”進行定性，坦誠地揭示了這是目前臨床實踐的空白點和難點，亟需新一代的治療策略。

探索“老藥新用”的可行性策略。缺乏明確有效的靶向方案時，化療仍是可供選擇之一。C797S單突變，可嘗試“回溯”使用第一、二代EGFR-TKI，部分患者可能有效。T790M/C797S反式突變，可采用 “第一代+第三代TKI” 聯合，但臨床效果不一。T790M/C797S順式突變，布格替尼聯合西妥昔單抗等非典型聯合方案顯示出初步療效。

前沿探索策略和臨床試驗。雙抗藥物如埃萬妥單抗，同時靶向EGFR和MET通路，在C797S突變患者中顯示出40%的客觀緩解率，前景可期。第四代EGFR-TKIs，如BLU-945、EAI045等，專為克服C797X耐藥而設計，不過距離臨床應用尚有距離。此外，在標準治療缺位的背景下，共識還推薦參加臨床試驗，這也是患者最快接觸臨床新藥和解決當前無藥可用的務實之舉。

共識推薦7.1：

對于旁路激活的非EGFR依賴性耐藥，如檢測到MET擴增，建議選擇MET-TKIs聯合EGFR-TKIs。（證據級別：Ⅰ類；推薦等級：強推薦）

共識推薦7.2：

對于旁路激活的非EGFR依賴性耐藥，如檢測到非MET擴增的情況，比如RET融合、BRAF V600E等，可嘗試聯合相應靶向藥物或參加臨床試驗。（證據級別：Ⅲ類；推薦等級：強推薦）

解讀：

雙靶聯合，分而治之。當腫瘤通過激活EGFR以外的通路（如MET、HER2、RET等）產生耐藥時，其生長驅動信號從“單引擎”變為“雙引擎”。此時的策略是在繼續抑制原有EGFR信號的基礎上，同時抑制新出現的旁路信號。共識推薦的“EGFR-TKI + 另一通路TKI”的聯合模式，正是這一理念的具體實踐。

針對MET擴增。III期SACHI研究證實，奧希替尼聯合賽沃替尼的中位PFS對比化療為8.2個月 vs 4.5個月，疾病進展風險降低了66%，客觀緩解率（ORR）為58%。其他研究如MARIPOSA-2探索性分析，也支持采取聯合策略能帶來顯著獲益。

針對其他旁路機制。一旦通過基因檢測明確RET融合、BRAF V600E突變、HER2突變/擴增、ALK融合等相對少見的旁路機制，積極嘗試相應的靶向藥物聯合EGFR-TKI（如EGFR-TKI + 塞普替尼/RET抑制劑；EGFR-TKI + 達拉非尼+曲美替尼/BRAF/MEK抑制劑組合；EGFR-TKI + 德曲妥珠單抗/HER2 ADC等）是合理的探索方向。同時，共識再次強調 “參加臨床試驗” 的重要性。

共識推薦8：

對于組織學轉化的非EGFR依賴性耐藥，可以在活檢明確病理類型后，根據相應病理類型的指南推薦選擇相應治療方案，或選擇以化療為基礎的治療、EGFR-TKIs+局部治療等。（證據級別：Ⅳ類；推薦等級：強推薦）

（Ⅳ類：回顧性隊列研究或病例對照研究；強推薦：90%及以上專家投票同意）

解讀：

腫瘤的“身份”轉變。組織學轉化（如肺腺癌轉化為小細胞肺癌）是EGFR非依賴性耐藥的一種獨特形式。它并非通過基因突變旁路激活，而是腫瘤細胞發生了根本性的病理類型改變，驅動模式從依賴EGFR信號轉為遵循新的病理類型（如小細胞肺癌）的生長規律。

再次病理活檢很重要。因為影像學無法判斷病理類型，僅憑基因檢測也無法替代病理診斷，只有通過再次活檢，才能確認“身份”的轉變，避免因沿用原治療方案而延誤病情。RB1和TP53基因的共缺失是提示小細胞肺癌轉化的一個重要分子特征。

制定個性化的治療路徑。一旦確診為轉化性小細胞肺癌，治療策略應轉化為以化療為基礎的治療。回顧性研究顯示，化療聯合免疫治療（如阿替利珠單抗）可能為這部分患者帶來生存獲益（中位OS為 20.2 vs 7.9個月），但這需更多前瞻性研究證實。共識提及了EGFR-TKIs + 局部治療（如放療）或 化療 + EGFR-TKIs 等模式，這可能適用于部分患者，尤其是那些在發生局部轉化的同時，體內仍存在對EGFR-TKI敏感的腺癌成分的情況。

共識推薦9：

對于耐藥機制不明或未進行耐藥檢測的患者，可選擇信迪利單抗聯合貝伐珠單抗及含鉑化療、依沃西單抗聯合含鉑化療，埃萬妥單抗聯合含鉑化療等。對于免疫不耐受的患者，也可選擇含鉑化療或化療聯合貝伐珠單抗（非鱗癌）。對于EGFR-TKIs和含鉑治療后進展的患者，可考慮蘆康沙妥珠單抗治療。（證據級別：Ⅰ類；推薦等級：強推薦）

解讀：

從“精準靶向”到“廣譜強效”。耐藥機制不明時，意味著患者無法應用“共識推薦7”中的雙靶策略。目前共識推薦的治療策略從傳統的“檢測-靶向”模式，轉向以免疫聯合療法和ADC為代表的、不依賴于單一耐藥機制的廣譜強效方案。

免疫聯合方案的突破。信迪利單抗+貝伐珠單抗+化療（ORIENT-31研究）和依沃西單抗+化療（HARMONi-A研究），中位PFS分別延長至7.2個月和7.06個月，將疾病進展風險降低了約50%。此外，雙抗藥物埃萬妥單抗聯合化療（MARIPOSA-2研究）同樣顯示出PFS獲益。

ADC藥物后線治療表現卓越。靶向TROP2的蘆康沙妥珠單抗對比化療（OptiTROP-Lung03研究），ORR為45.1% vs 15.6%，中位PFS為6.9個月 vs 2.8個月，死亡風險降低64%。其他ADC藥物如Dato-DXd和HER3-DXd（Patritumab deruxtecan）也證實了在經治EGFR突變人群中的顯著獲益。

共識推薦10：

推薦定期進行影像學檢查，對患者進行個體化隨訪，根據疾病進展和治療反應調整治療方案。鼓勵開展基于分子標志物指導治療的臨床研究，探索適應性治療模式（證據級別：Ⅲ類；推薦等級：強推薦）

解讀：

系統性與個性化并存的隨訪體系。共識為病情穩定的患者提供了清晰的隨訪框架（每2～3個月一次），項目包括癥狀問詢、體格檢查、血清學標志物和胸腹部增強 CT 檢查。同時強調對 “出現新癥狀或癥狀加重者” 啟動立即隨診。這種“定期+觸發”的雙軌模式，兼顧了常規監測的系統性與應對病情變化的靈活性。

ctDNA動態監測應關注。APPLE研究指出，通過ctDNA監測T790M突變來指導從一代TKI換用三代TKI的時機，可能獲得不劣于甚至優于一線直接使用三代TKI的生存結局。AURA3和FLAURA研究則指出，治療早期（如第3周）ctDNA中EGFR突變的清除，是預測長期PFS的有力指標，這有助于早期識別優勢人群，或對療效不佳者提前進行干預。

從固定治療到“適應性治療”的轉變。共識提出的“適應性治療” 理念，這也是對傳統“持續治療直至進展”模式的革新。其核心是根據生物標志物和臨床特征，動態地進行治療升階、降階或適時暫停治療（藥物假期），為提升生存獲益和生活質量、減輕患者經濟負擔開辟了新路徑。

EGFR-TKIs耐藥，曾是橫亙在晚期肺癌患者求生之路上的一道高墻。但今天，這道墻正在被不斷瓦解。

根據對《共識》內容的解讀，我們清晰地看到，面對耐藥，臨床對策已從過去的“被動應對”升級為“主動管理”與“精準反擊”。從耐藥機制的精細分型，到個體化隨訪監測，再到針對性的聯合靶向、免疫治療以及“適應性治療”策略——我們手中的“武器”不僅越來越多，更越來越精準。

耐藥，不再是治療的終點，而恰恰是開啟下一段精準治療征程的“信號燈”。科學的腳步從未停歇，對耐藥機制的深入理解，正催生著更多新藥與臨床試驗不斷涌現。

請相信，每一次規范的隨訪復查，每一次精準的基因檢測，都是在為贏得下一場戰役積累情報。醫患攜手，我們正將晚期肺癌推向可防、可治、可控的慢性病管理新時代！

參考文獻

[1] 中國臨床腫瘤學會非小細胞肺癌專家委員會，國家癌癥中心肺癌質控專家委員會. EGFR-TKIs耐藥后應對策略及標準化質量控制中國專家共識[J]. 中國腫瘤臨床與康復，2025，32（9）：547-572. DOI：10.13455/j.cnki.cjcor.113494-20250721-0274.

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