《Neuron》為什么一緊張就肚子不舒服？倪金飛/段樹民/譚超團隊揭示交感神經專線控制機制

交感神經系統就像身體的“應急指揮中心”，在緊張或壓力下調控心跳、血流、消化等重要功能。但長期以來，科學家不清楚它是如何精準控制不同器官的。

基于此，2025年12月9日，復旦大學腦科學轉化研究院倪金飛研究員&浙江大學段樹民院士&復旦大學腦科學轉化研究院譚超研究員等研究團隊在Neuron雜志發表了“Sympathetic functional units encoded by genetically defined postganglionic neurons”揭示了由基因定義的節后神經元編碼的交感功能單元。

研究人員結合遺傳標記和單細胞測序，發現腹腔-腸系膜上神經節（CG-SMG）中存在兩類功能分明的交感神經元：Calb2 陽性神經元：只投射到胃腸道肌層調控腸道蠕動，但不影響血流；Nxph4 陽性神經元：支配多個器官的血管，專門控制血流，不干擾蠕動。這兩類神經元分子特征不同、功能獨立，各自精準觸發特定生理反應，說明交感神經系統通過“專線控制”的方式實現對內臟功能的精細調節。

圖一 CG-SMG交感神經元支配多個器官

研究人員系統描繪了腹腔-腸系膜上神經節（CG-SMG）中交感神經元如何支配腹腔內多個器官，尤其是胃腸道。

他們利用Dbh-Cre小鼠在CG-SMG中特異性標記表達去甲腎上腺素的交感神經元，并發現這些神經元廣泛投射到整個胃腸道（遠端結腸除外），其神經末梢分布在肌層、黏膜下層和部分絨毛中。在肌層，神經末梢主要形成兩類結構：肌內陣列（IMAs），深入平滑肌；神經節內籃狀末梢（IGBEs）包裹腸神經系統中的肌間神經節。

在黏膜下層，除了與黏膜下神經節相連的IGBEs外，還觀察到大量圍繞血管（而非淋巴管）的“血管周末梢”。此外，胃、盲腸和近端結腸的絨毛中也有明顯交感支配，而小腸絨毛則較少，那里的少量TH陽性纖維可能來自腸神經系統本身。

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研究還發現，CG-SMG神經元不僅支配胃腸道也投射到胰腺、脾臟、腎臟、肝臟、膽囊和腸系膜淋巴結等器官。例如，胰腺中就存在三種不同形態的交感末梢：分別關聯胰島、血管和胰腺神經節。

最關鍵的是，通過向不同器官注射逆行示蹤劑，作者發現：同一神經元極少同時支配兩個不同器官，但若示蹤劑打在同一器官內，則常有神經元被雙重標記。這表明，CG-SMG中的交感神經元具有高度的器官特異性，每個神經元通常只負責一個特定靶器官。

圖二 單細胞轉錄組學揭示CG-SMG交感神經元的細胞多樣性

為闡明CG-SMG交感神經元的細胞與分子多樣性，作者開展了單細胞轉錄組分析。首先對出生后第14天小鼠CG-SMG中的34,534個細胞進行了測序。

研究人員對CG-SMG復合體進行了單細胞轉錄組分析鑒定出七類主要細胞類型，包括交感神經元、膠質細胞、內皮細胞、成纖維細胞、肌成纖維細胞、巨噬細胞和T細胞。從中篩選出高表達Snap25、Th和Dbh的交感神經元并進一步細分為13個具有獨特分子特征的亞群（出生后第14天小鼠）。這些神經元均高表達NPY，不表達膽堿能或谷氨酸能標志物，符合經典交感神經元特性。不同亞群在腸道肽類受體、激素受體（如甲狀腺激素和鹽皮質激素受體）以及鉀通道基因的表達上存在顯著差異，提示其可能響應不同生理信號并具有多樣化的電活動特性。

電生理實驗也證實，CG-SMG神經元可呈現三種典型放電模式：階段性放電、持續性放電和長時程后超極化。通過整合幼年與已發表的成年小鼠數據，研究者在成年樣本中也恢復出多個對應亞群。盡管Shox2和Rxfp1曾被用作分類標記，但它們在多個亞群中廣泛表達，特異性不足；因此，作者選用了更精準的遺傳標記：Calb2和Glp1r分別標記兩個互不重疊的Shox2陽性亞群，而Nxph4則特異性地標記一個既不表達Shox2也不表達Rxfp1的獨特亞群。

這些高特異性標記為后續精準操控不同交感神經通路提供了關鍵工具。

圖三 CG-SMG中的Calb2神經元屬于交感內臟運動神經元

接下來，作者在活體小鼠中利用化學遺傳學技術，分別激活CG-SMG中不同亞群的交感神經元。通過將Calb2-Cre小鼠與一種雙重組酶依賴的報告小鼠（RCFL-hM3Dq）雜交并在CG-SMG注射特定病毒，實現了僅在Calb2陽性神經元中表達可被CNO激活的受體hM3Dq。

結果發現，激活Calb2陽性神經元后，全胃腸道傳輸明顯變慢，300分鐘內排出的糞便顆粒顯著減少，說明這類神經元能有效抑制腸道蠕動。進一步實驗顯示，脊髓中Cartpt陽性的交感節前神經元也投射到CG-SMG，其末梢與Calb2陽性神經元緊密相鄰，提示后者可能是前者的下游靶點。

類似地，激活同樣支配肌層的Glp1r或Cckar陽性神經元也減緩了腸道傳輸并抑制攝食，與整體激活CG-SMG交感神經元的效果一致。然而，激活Nxph4陽性神經元（與Calb2亞群幾乎不重疊）既不影響腸道蠕動，也不改變攝食行為。

結合解剖和功能數據，作者認為：Calb2陽性CG-SMG神經元屬于交感內臟運動神經元，它們專門調控胃腸道平滑肌活動，而不參與血管收縮或分泌調節。這進一步支持交感神經系統通過“專線”機制，實現對不同生理功能的精準控制。

圖四 CG-SMG中的Nxph4神經元是交感內臟縮血管神經元

接下來，作者對由 Nxph4 標記的另一類 CG-SMG 神經元進行了詳細研究。在 Nxph4-Cre 小鼠的 CG-SMG 中注射病毒標記后發現，這些神經元不表達 Calb2，與單細胞測序結果一致。

組織學分析顯示，Nxph4 陽性神經元的末梢幾乎全部圍繞血管分布（即“血管周終末”）并與 CD31 陽性的血管緊密貼合。在胃腸道中，這些末梢主要出現在黏膜下層（小腸）或同時存在于肌層和黏膜下層（胃、盲腸、結腸），但從不支配腸神經節，說明它們不參與調控腸道蠕動或分泌。

在其他腹腔器官（如胰腺、脾臟、腎臟等）中，Nxph4 陽性末梢同樣只包繞血管，進一步支持其為交感縮血管神經元。

為驗證其功能，作者在 Nxph4-Cre 小鼠中表達光敏通道 ChR2并用光刺激 CG-SMG。結果發現，小腸多個節段的血流量顯著下降；而激活 Calb2 陽性神經元（負責蠕動）則不影響血流。

綜合解剖與功能證據，Nxph4 陽性 CG-SMG 神經元被確認為真正的交感內臟縮血管神經元，專門調控器官血流，而不干擾腸道運動。再次體現了交感系統通過“專線”實現功能分工的精密設計。

總結

本研究鑒定出兩類功能特異的交感神經元亞群：Calb2陽性神經元調控腸道蠕動，Nxph4陽性神經元專司血管收縮，揭示了交感系統不僅按支配器官，更按生理功能進行精細分工。這兩類神經元互不重疊、各司其職，體現了“器官特異性”與“功能特異性”雙重組織原則。該發現為精準解析腦–體交感通路提供了關鍵靶點，推動自主神經調控研究從整體激活邁向通路特異性操控，為理解內臟功能調節機制及開發精準療法奠定基礎。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.028

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